论文解读|吴安国教授团队揭示PARP1抑制剂PJ34和NAD+联合应用抗帕金森病的作用

帕金森病（Parkinson's disease,PD）是一种以多巴胺神经元丢失，线粒体功能紊乱，以及神经炎症等为主要特征的神经退行性疾病。已有多项研究表明，过度激活的PARP1是PD病程中的重要诱因之一。过度激活的PARP1将直接导致其激活底物NAD⁺的耗竭，由此引发的一系列DNA损伤级联反应是加速PD病程的重要原因。因此，PARP1抑制剂或NAD⁺补充剂的应用在PD中可以发挥神经保护作用。然而，对于PARP1抑制剂和NAD⁺补充剂的联合应用，尤其是在神经退行性疾病中仍未见报道。

西南医科大学药物活性筛选及成药性评价四川省医学重点实验室的吴安国/秦大莲/周晓钢在本刊发表了题为“NAD⁺supplementation augments the efficacy of the PARP1 inhibitor PJ34 in a 6-OHDA-induced model of Parkinson’s disease”的研究论文，该研究运用了多种PD模型，使用了多种检测方法，从体内和体外分别探讨了使用PARP1抑制剂PJ34和NAD⁺补充剂在PD模型中的作用效果，结果发现联合应用PJ34和NAD⁺补充剂可以更好地发挥神经保护作用。

1.初步探索PJ34和NAD⁺补充剂在SH-SY5Y氧化应激的细胞模型中的作用

研究团队首先在SH-SY5Y的氧化应激细胞模型中应用PJ34和NAD⁺补充剂，发现二者联合应用在抑制细胞死亡、降低DNA损伤和氧化应激方面效果更佳（图1）。

图1 PJ34和NAD+在氧化应激的SH-SY5Y细胞模型中的作用（原文中Figure S1）

2.二者联合应用在6-OHDA诱导SH-SY5Y的PD细胞模型中的作用

为探索二者联合应用的协同作用机制，研究团队进一步使用了多种研究手段和工具细胞进行验证，发现联合应用可能通过抑制DNA损伤、促进自噬、减轻炎症、延缓衰老、改善氧化应激、保护线粒体形态学等来发挥更好的神经保护作用（图2）。

图2 PJ34和NAD+联合应用在6-OHDA诱导SH-SY5Y的PD细胞模型中的作用（原文中Figure 1）

3.二者联合应用在PD线虫和小鼠模型中的作用

体外PD模型中验证了二者联合应用的作用效果后，研究团队进一步使用了PD线虫及小鼠模型，从体内水平验证二者联合应用的有效性。研究发现，在线虫模型中，二者联合应用可以促进线虫生长、改善运动能力、延缓衰老、减轻多巴胺神经元丢失等（图3）。在小鼠模型中，二者联合应用可以减轻运动障碍、抑制PARP1过度激活、促进自噬、改善溶酶体功能、减轻多巴胺神经元丢失等（图4）。

图3 PJ34和NAD+联合应用在PD线虫模型中的作用（原文中Figure S7）

图4 PJ34和NAD⁺联合应用在6-OHDA诱导的小鼠模型中的作用（原文中Figure S8）

总之，该团队的研究发现了PARP1抑制剂PJ34和NAD⁺联合应用的协同作用可能来自互补机制：PJ34抑制PARP1介导的NAD⁺耗竭和DNA损伤信号，而NAD⁺补充通过SIRT1恢复线粒体和代谢稳态AMPK通路。这些发现将有助于开拓 PD 防治策略的新局面，为PD的治疗提供新思路。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002727

引用这篇文章：

Hu M, Li X, Fan D, et al.NAD⁺supplementation augments the efficacy of the PARP1 inhibitor PJ34 in a 6-OHDA-induced model of Parkinson's disease. Genes Dis. 2026;13(2):101783.