Acta Haematol:阿扎胞苷、维尼托克拉克和曲美替尼在复发或难治性急性髓系白血病中携带RAS通路激活突变的II期研究

2022-10-24 将军的九分裤 MedSci原创

阿扎胞苷、维尼托克拉和曲美替尼联合用药在复发/难治性 AML 患者中仅具有适度活性,反应率与之前关于曲美替尼单药治疗的报道相似

RAS/RAF/MEK/ERK通路的突变导致对几种急性髓系白血病(AML)治疗的耐药性,包括低甲基化药物(HMAs)加静脉托clax。曲美替尼是一种口服MEK抑制剂,已被研究用于单一治疗具有KRAS/NRAS突变的复发/难治性(R/R)AML。临床前研究表明,维托克拉斯和曲替尼在ras突变的AML中存在协同作用。因此,一研究团队试图评估阿扎胞丁、维尼托克拉斯和曲美替尼联合治疗R/Ras通路激活突变的R/R AML患者。

在这项II期研究中,R/R AML或高风险R/R MDS或CMML(国际预后评分系统的≥10%的高风险)携带涉及HRAS/NRAS/KRAS、KIT、BRAF、CBL、PTPN11或NF1的Ras通路激活突变的成年患者符合条件)。Pts的性能状态为≤为2,总胆红素≤为2.5倍正常上限(ULN),ALT/AST≤为3x ULN,肌酐清除率≥为30 mL/min。在第1周期中,患者在第1-7天接受阿扎胞苷75 mg/m 2 SC/IV,第1-28天接受维托克拉(第1天1,200mg2天,400天mg),第1-28天接受2mg PO。第21天进行骨髓检查,如果母细胞<为5%或再生骨髓,则进行静脉破裂检查。在第2个周期及以后,第1-7天给予阿扎替丁75 mg/m 2 SC/IV,第1 - 21天每日给予维托克拉,曲美替尼2mg。

2020年8月8日至2021年5月,16名患者接受了治疗。中位年龄为67岁,6例患者(38%)为≥75岁。这是一个非常严重的预处理人群,既往治疗的中位数为4。所有患者均接受过HMA治疗,其中13例(81%)既往接受过HMA加维托克治疗。8例患者(50%)之前曾接受过造血干细胞移植(HSCT)。14例患者(88%)有不良风险疾病,其中6例(38%)复杂核型和3例(19%)TP53突变。排除Ras通路突变外,ASXL1是最常见的共突变,存在于50%的患者中。

总的来说,4例患者(25%)有应答(1例为CR,1例为CRi,2例为MLFS)。3例未接受HMA+HMA的患者中有2例(67%)有反应(1例CR和1例MLFS);相比之下,接受HMA的13例患者中只有2例(15%)有反应(1例CRi和1例MLFS)。4例应答者中有3例具有二倍体核型和1例NRAS突变;另一个pt具有复杂的核型和一个NF1突变。在3例有NRAS突变的应答患者中,有2例患者各自的NRAS变异等位基因频率显著下降(0.15~0.05和0.51~0.02)。除了4例有正式反应的患者外,4例(25%)骨髓爆炸≥减少50%,其中1例既往接受HMA加静脉托克拉治疗,爆炸从26%减少到6%,并继续研究5.5个月。

中位随访时间为7.4个月。1例获得MLFS的患者在缓解2个月后复发。其他3例患者仍得到缓解。其中两名患者仍在研究中,持续缓解了3个月和8个月,其他的患者接受了HSCT治疗,并持续缓解了7个月。整个队列的中位总生存期(OS)为2.7个月,6个月的总生存期率为25%。有反应者和无反应者的中位OS未达到,分别为1.7个月(P=0.02)。

任何级别中最常见的非血液学不良事件是腹泻(88%)和恶心(63%)。可能与研究治疗相关的3级非血液学不良事件包括:粘膜炎(=3)、腹泻(=1)和射血分数降低(EF)(=1)。6例患者(38%)因粘膜炎(=2)、视网膜病变(=1)、EF降低(=1)、皮疹(=1)和腹泻(=1)需要减少剂量或暂时停用曲美替尼。

在这一Ras通路激活髓系恶性肿瘤的重度预处理人群中,阿扎胞苷、韦维托克拉斯和曲美替尼三联用药的应答率为25%。3例既往未接触HMA加维托克的患者中有2例有反应,尽管既往使用HMA加维托克的患者反应率适中(15%),但该人群的活性表明在这些患者中添加曲美替尼可能有益。

 

原始出处:

Desikan SP, Ravandi F, Pemmaraju N, Konopleva M, Loghavi S, Jabbour EJ, Daver N, Jain N, Chien KS, Maiti A, Montalban-Bravo G, Kadia TM, Macaron W, DeLumpa R, Kwari M, Borthakur G, Short NJ. A Phase II Study of Azacitidine, Venetoclax, and Trametinib in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia Harboring RAS Pathway-Activating Mutations. Acta Haematol. 2022;145(5):529-536. doi: 10.1159/000525566. Epub 2022 Jun 17. PMID: 35717939.

 

 

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