Redox Biol 中山大学附属第一医院许杰团队揭示脓毒症早期肺损伤新机制：脂质过氧化通过“膜机械特性失衡”驱动炎症风暴

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脓毒症诱导的急性肺损伤(ALI)是临床常见的危重症，死亡率居高不下。早期过度的炎症反应，特别是中性粒细胞介导的损伤在其中扮演关键角色。损伤相关分子模式(DAMPs)是启动这一级联反应的“扳机”，但其在脓毒症早期如何从细胞内释放至胞外的机制尚不完全清楚。

2026年1月6日，中山大学附属第一医院许杰团队在Redox Biology上发表题为“Ferrostatin-1 protects against early sepsis-induced acute lung injury by suppressing lipid peroxidation-driven NINJ1-mediated DAMP release and neutrophil activation”的研究论文，首次系统阐明小分子化合物Ferrostatin-1 (Fer-1)可通过 “上游加固细胞膜，下游抑制炎症暴发”的双重机制，在脓毒症发生后的极早期发挥强大的肺保护作用。研究尤为关键地揭示了由脂质过氧化驱动的细胞膜物理性质恶化及机械脆性增加是启动致命性炎症瀑布反应的核心环节。这一发现为理解脓毒症器官损伤的初始步骤提供了全新视角，并为开发针对该早期窗口期的靶向药物奠定了坚实的理论基础。

该研究使用盲肠结扎穿孔(CLP)构建脓毒症模型发现，Fer-1能显著提高脓毒症小鼠生存率，并在造模后仅6小时即有效减轻肺部损伤和炎症。转录组学分析显示，Fer-1能广泛逆转CLP诱导的数千个基因表达变化，其中核心的185个基因富集于IL-17、TNF、NF-κB等经典的炎症与趋化通路。

研究团队进一步将焦点对准了细胞膜这一物理屏障。利用YFP荧光淬灭等实时监测技术，发现脓毒症早期的脂质过氧化会破坏细胞膜(尤其是肺上皮细胞膜)的脂质结构，导致其机械稳定性下降、脆性增加。这种“膜机械特性失衡”使得细胞膜更容易在病理微环境下发生破裂。关键机制在于，Fer-1通过维持膜结构稳定，抑制了位于下游的膜损伤执行蛋白NINJ1的激活，阻止了由NINJ1介导的膜完整性丧失及dsDNA等大分子DAMPs的释放。因此，Fer-1的核心作用之一是“加固”细胞膜，从物理源头截断炎症“扳机”的释放。

此外，研究证实Fer-1还能直接作用于中性粒细胞，抑制其内部ROS依赖的JNK/p38信号通路，减少IL-1β、IL-6等促炎因子的产生，从而在炎症级联的中继环节削弱其放大效应。

综上，该研究完整描绘了脓毒症肺损伤早期的一个正反馈恶性循环：感染与应激→脂质过氧化→膜机械特性失衡(脆性增加)→NINJ1介导膜破裂→DAMP释放→趋化因子表达与中性粒细胞募集→活化的中性粒细胞进一步释放ROS与炎症因子，加剧脂质过氧化与旁组织损伤。

本研究首次将“细胞膜机械特性失衡”明确纳入脓毒症急性肺损伤的致病框架，提出脂质过氧化不仅是生化代谢事件，更是通过改变膜生物力学性质直接触发炎症的物理驱动因素。这为靶向 “脂质过氧化–膜机械稳定性–DAMP释放” 这一全新的力学-免疫交互轴提供了革命性的干预思路，也为理解炎症性器官损伤的早期发生机制提供了重要理论依据。

中山大学附属第一医院许杰研究员为最后通讯作者，向芙莉副研究员和加拿大Western University彭天庆教授为共同通讯作者，肖芳、李东华、于淼、朱云峰及广东医科大学附属医院黄国荣为共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104004