首次！15家医院联合发现自身免疫性肝炎的新易感位点

2月19日，由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科马雄教授牵头，联合来自全国14家医院的中国自身免疫性肝炎联盟（Chinese AIH Consortium）在肝脏病学领域著名学术期刊Hepatology（《肝脏病学》，影响因子17.425分）在线发表最新研究成果，发现了两个新的自身免疫性肝炎（AIH）的易感位点，对揭示自身免疫性肝炎的发病机制具有重要作用。

自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性炎症性肝脏疾病，以血清自身抗体阳性、转氨酶水平和免疫球蛋白G水平升高、组织学上表现为界面性肝炎为临床特点。根据血清自身抗体，可将自身免疫性肝炎分为2种类型：1型自身免疫性肝炎以中年女性为主，表现为抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性；2型自身免疫性肝炎临床上较为少见，以儿童和青年为主，表现为抗肝-肾微球体抗体1型和/或抗肝胞质1型抗体阳性。AIH发病机制复杂，一般认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

在本项研究中，马雄教授团队牵头招募了来自中国十个省/直辖市的1622例1型自身免疫性肝炎患者和10466例健康对照，利用全基因组关联分析方法，联合所有病例-对照样本进行荟萃分析。研究确认HLA（人类白细胞抗原）区域是1型自身免疫性肝炎最显著的疾病易感位点，并首次发现两个与自身免疫性肝炎显著相关的非HLA易感基因：分别是位于2号染色体长臂2q33.3区域的CD28/CTLA4/ICOS和位于3号染色体短臂3p14.2区域的SYNPR。研究者进一步通过生物信息学注释和功能实验发现2q33.3存在增强子，可远程调控CTLA4基因表达。

此外，该项研究还发现STAT1/STAT4、LINC00392、IRF8和LILRA4/LILRA5也是自身免疫性肝炎潜在的遗传易感基因。

这项研究成果是自身免疫性肝炎遗传学研究领域的一项重要发现，明确了新的疾病易感基因，强调了共刺激分子和神经-免疫相互作用在自身免疫性肝炎发病机制中的重要作用，为研发自身免疫性肝炎有效治疗策略提供了新思路。

据悉，仁济医院消化科马雄教授团队率先在国内开展自身免疫性肝病的发病机制和诊治研究，近十年来建立了包括自身抗体检测标准化、临床病理讨论常规化、临床诊治最优化等流程，形成了仁济医院消化科自身免疫性肝病的临床特色和亮点。

该论文第一作者是马雄教授的博士生李尤，并列第一作者为中国人民解放军总医院第五医学中心孙颖教授、首都医科大学附属北京佑安医院刘燕敏教授、天津医科大学总医院王邦茂教授和天津市第二人民医院李嘉教授，通讯作者为仁济医院马雄教授、唐茹琦研究员，北京中日友好医院左先波教授，中国人民解放军总医院第五医学中心邹正升教授及首都医科大学附属北京佑安医院闫惠平教授。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等多项课题的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/hep.32417