Hum Mol Genet:“绕开”淀粉样蛋白,科学家们正在寻找老年痴呆新病因

2018-06-18 生物探索赞赏 生物探索

作为一种常见的神经性衰退疾病,阿尔兹海默症(AD)起病隐袭、多发于中老年群体。不少学者认为,β-淀粉样蛋白是AD一级预防的理想目标。现在,一篇新研究提出了不同的看法,来自于纽约州立大学布法罗分校的科学家们找到了另一种关键蛋白,有望在AD早期防治中发挥作用。

作为一种常见的神经性衰退疾病,阿尔兹海默症(AD)起病隐袭、多发于中老年群体。不少学者认为,β-淀粉样蛋白是AD一级预防的理想目标。现在,一篇新研究提出了不同的看法,来自于纽约州立大学布法罗分校的科学家们找到了另一种关键蛋白,有望在AD早期防治中发挥作用。

20多年来,许多关于阿尔兹海默症的研究一直坚信“淀粉样蛋白假说”。这一理论关注的是AD疾病最显著的特征之一:患者大脑中存在不同寻常的斑块,主要由β-淀粉样蛋白(Aβ)过度累积而成。所以,许多学科学家认为,清除淀粉样蛋白或者抑制其聚集有助于防止老年痴呆。

但是,近年来一系列以Aβ为靶标的临床试验的失败让这一假说备受质疑。一些研究学者正在寻找更深层的机制,以期解析阿尔兹海默症的病因。

来自纽约州立大学布法罗分校的生物学家Shermali Gunawardena就是其中之一。她带领的课题组的主攻方向是神经元的轴突运输(axonal transport),一种类似于高速公路的复杂系统,负责在神经元之间运输重要的蛋白质和其他物质。

因为一旦运输系统出故障,就容易导致“交通堵塞”,所以一些科学家推测,这种堵塞可能出现在阿尔兹海默症相关的神经病斑之前。

为了验证这一猜想,Shermali Gunawardena带领团队以果蝇幼虫为模型,研究了另一种与阿尔兹海默症相关联的蛋白质——presenilin,相关研究成果发表在《Human Molecular Genetics》期刊。

“我们正在解析细胞死亡之前(大脑病斑形成之前)的细节。”Shermali Gunawardena表示,“很多阿尔兹海默症在研药物都是针对β-淀粉样蛋白,但是我们或许更应该关注疾病早期(病斑形成之前)的变化。”

Presenilin

自2013年起,Shermali Gunawardena团队就先后发表了关于presenilin和axonal transport的文章。

她们先是发现,presenilin负责调控神经元轴突运输的“流量”,影响分子马达在神经元之间的传播速度。随后,她们证实,presenilin与一种关键酶GSK-3β一起调控轴突运输,包括运输动力以及“货物”的选择。

现在,在最新的研究中,她们进一步揭示了presenilin与GSK-3β的互作细节,并且发现presenilin存在一个特殊的分子结构,是调控神经运输的必要条件。

新的治疗途径?

以往的研究表明,Presenilin在老年痴呆症中扮演着重要的角色:有助于β-淀粉样蛋白的生成,一旦后者累积过量,则容易在大脑中形成病斑。但是,Shermali Gunawardena团队的研究证明了,presenilin可能存在积极的作用——管制神经之间的交通,防止堵塞。

这或许可以解释为什么基因突变导致presenilin失活与老年痴呆症有关,从而有望为治疗阿尔兹海默症提供新的思路。

“过去,我们认为presenilin与淀粉样蛋白表达有关。现在,我们知道它的新功能,未来它或许可以成为防治阿尔兹海默症的有效靶标。”Shermali Gunawardena总结道。

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