Cell Death & Disease:过剩的hepsin蛋白酶水解活性能够抑制致瘤信号和诱导ER应激和细胞自噬

2019-08-21 AlexYang MedSci原创

丝氨酸蛋白酶hepsin在人类前列腺癌(PCa)中经常过表达,并且与基质降解和PCa的恶化相关。有趣的是,hepsin的低表达与不同癌症类型中不良的生存相关,hepsin转基因的过表达能够导致各种癌症细胞活力的丧失。最近,有研究人员通过比较PCa细胞系PC-3同基因转染产生的诱导型野生型hepsin(HPN)过表达细胞系与蛋白酶缺陷突变体HPNS353A细胞系,阐释了hepsin调控的肿瘤副作用影

丝氨酸蛋白酶hepsin在人类前列腺癌(PCa)中经常过表达,并且与基质降解和PCa的恶化相关。有趣的是,hepsin的低表达与不同癌症类型中不良的生存相关,hepsin转基因的过表达能够导致各种癌症细胞活力的丧失。

最近,有研究人员通过比较PCa细胞系PC-3同基因转染产生的诱导型野生型hepsin(HPN)过表达细胞系与蛋白酶缺陷突变体HPNS353A细胞系,阐释了hepsin调控的肿瘤副作用影响是由于其过量的蛋白水解活性引起。表面标记和粘附分子的茎样表达特征、Notch胞内结构域的释放以及细胞外围蛋白酶活性的增加与野生型hepsin的低表达相关,但是过表达可以引起部分的特征的丧失。野生型hepsin的过表达而非HPNS353A,能够诱导蛋白重定位到细胞质,并增加肿瘤异种种植模型中细胞的自噬和LC3B的点状频率。共聚焦显微镜阐释了野生型hepsin与LC3B点状分布和自噬体受体p62/SQSTM1存在共定位。另外,野生型hepsin的过表达能够诱导CHOP的表达和核定位,表明了未折叠蛋白响应的激活和ER相关的蛋白降解的激活(ERAD)。虽然ER应激的抑制和分泌蛋白转运抑制剂能够轻微的增加细胞活性,通过组合泛素蛋白酶体降解途径的抑制(通过硼替佐米)与ER应激的抑制(通过salubrinal)或者细胞自噬的抑制(通过巴佛洛霉素A)阐释了在PC-3细胞中,野生型hepsins的过表达能够显著的减少细胞生存力。

最后,研究人员指出,他们的结果阐释了Hepsin蛋白酶水解活性的精细控制对PCa细胞命运是非常关键的,也表明了与ERAD的干扰可以作为一个很有前景的治疗选择,即在hepsin过表达肿瘤中产生蛋白质毒性。

原始出处:

Ramona Willbold, Katharina Wirth, Thomas Martini et al. Excess hepsin proteolytic activity limits oncogenic signaling and induces ER stress and autophagy in prostate cancer cells. Cell Death & Disease. 09 Aug 2019

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  1. 2019-08-24 飛歌

    学习了很有用不错

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