鉴往知来：李宁教授漫谈罕见肿瘤

肺癌，头号杀手；肺肉瘤样癌、肺浸润性黏液腺癌呢？肝细胞癌，癌中之王；肝内胆管细胞癌、纤维板层型肝癌呢？更别提，五花八门的软组织肉瘤，尤文氏肉瘤，横纹肌肉瘤……

某些肿瘤因发病率低、组织分型或分子类型少见而被定义为“罕见”肿瘤。尽管特定类型的罕见肿瘤患者不多，但作为一个整体，罕见肿瘤的总发病率高达20%，这意味着在我国，每5个新诊断的肿瘤患者中就有一个是罕见肿瘤患者。与肺癌、乳腺癌等常见肿瘤一样，罕见肿瘤同样值得肿瘤医生关注。

组织来源、分子生物学的不同导致罕见肿瘤在临床表现和治疗反应方面差异巨大。与常见肿瘤相比，罕见肿瘤常规诊疗与临床试验的进行均存在一定困难。近年来，随着精准医疗的发展，研究者对罕见肿瘤的认识逐步深入，对其治疗前景有了新期待。

2020年9月，中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心 (GCP)官方公众号特别开设“罕见肿瘤、药在何方”专栏，旨在引发行业内对罕见肿瘤的关注，研究医生和药师陆续对几种罕见肿瘤的疾病概况、治疗现状和（潜在）治疗药物进行专题分享。彰明往事而察知来事，本文特别回顾罕见肿瘤的定义、现状、瓶颈，并就精准医疗背景下的全新研究机遇作一阐述，以资同行参考。

简介：李宁教授，医学博士，胸外科主任医师，中国医学科学院肿瘤医院院长助理，国家癌症中心党政办公室主任，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院医院办公室主任，中华医学会胸心血管外科分会青委会副主任委员，北京肿瘤学会副秘书长，中国药学会临床药物评价专委会委员，中国胸心血管外科临床杂志编委。

以第一作者和通讯作者在Lancet Oncology、JTO、Journal of Genetics and Genomics及Frontiers in Oncology等刊物上以发表文章二十余篇。作为国家973重大项目分课题负责人、国家重点研发计划精准医学专项、国家自然科学基金课题、临床试验能力提升（GCP）平台建设及基因分型指导精准治疗中国罕见肿瘤平台研究项目负责人承担多项研究课题，致力于肺癌外科微创治疗规范化、免疫治疗和临床研究的标准设立。

不断变迁的认知边界：从罕见病到罕见肿瘤
 
今天，所谓罕见肿瘤是基于肿瘤人群的一个概念，而在三四十年前，肿瘤本身就是一类罕见疾病。

中国医学科学院肿瘤医院始建于1958年，原名日坛医院，1959年增设肿瘤内科时，只有床位7张。当时，肿瘤不仅发病率低，也是人人不愿谈及的“梦魇”。很多综合医院直到本世纪初肿瘤内科才独立建科，在此之前，肿瘤的诊疗都是以肺癌在呼吸科、胃癌在消化科的模式进行。

近年来，随着发病率的不断提升，肿瘤成为中国人群死因占比20%~25%的危险因素，因而也不再被称作“罕见病”。按照平均预期寿命77岁计算，每个人一生中有三分之一的几率可能罹患肿瘤，相当于每家每户都可能有肿瘤患者。

肿瘤是一大类疾病的统称，异质性强。目前临床对肿瘤的认知仍处于最浅的阶段，肿瘤仍基本按照生长的部位分类命名，尚无法进行基于病理病因的“根本”分类。“罕见”肿瘤，作为肿瘤中少见、关注度低的特殊类型，其定义自然更加困难。

因此，目前亟需回答的最大问题是：罕见肿瘤是一类或者一组什么样的疾病？到底什么样的肿瘤算是罕见肿瘤？

罕见肿瘤的概念听起来很简单，实际却非常复杂。在美国，“孤儿药”，作为针对罕见病的特定药物，因在新药研发中享有包括优先审评、7年专利保护、审评费返还等一系列政策支持而成为一些申办方的“必争之地”。然而，孤儿药与罕见病的定义，至今仍不是一个固定不变的概念、仍有许多值得思考的地方。例如，肺癌占恶性肿瘤发病率的30%-40%，并不算少见，但ALK基因融合的肺癌仅占全部肺癌的比例约4%，这种分子类型的肺癌是否算是罕见病、罕见肿瘤？能否用基因分型去评估、去定义罕见病、罕见肿瘤？这在目前肿瘤领域中仍存在较大争议。

目前国际范围内针对罕见肿瘤的定义无统一标准。欧洲肿瘤协会（European Society for Medical Oncology, ESMO）将罕见肿瘤定义为年发病率低于6/10,000的肿瘤，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）和美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)定义为年发病率低于15/10,000的肿瘤。在国际疾病分类（International Classification of Diseases ,ICD）中，关于肿瘤的编码从C00-C99共有100种根据肿瘤发病部位定义的瘤种。依据中国发病率情况分析，前18位的常见肿瘤占据了85.8%，而年新发病人数少于4万患者的肿瘤共有76种，总计527410人，占了全部肿瘤患者的13.3%。

参考欧洲和美国的定义与标准，结合中国的具体国情和癌症发病情况，我们在罕见肿瘤平台研究中，将我国年发病率小于等2.5/100000人、有独立ICD编码的器官/系统肿瘤或其特定病理亚型（包括原发灶不明肿瘤）定义为罕见肿瘤。整体看来，虽然单个瘤种的发病率都很低，但所有罕见肿瘤整体的发病率高达20%，和我国结直肠癌的发病率相当。

被遗忘的“死循环”：没有大量患者，没有临床经验，没有临床研究，没有诊疗指南
 
我国每年新发肿瘤约390万例，罕见肿瘤新发病例数总多达78万！总体说来，“罕见肿瘤”并不罕见。然而，特定瘤种的低发病率，一方面造成临床医生临床诊疗经验的缺乏；另一方面导致其对应市场小、行业关注度低，难以吸引制药企业的研发投资。主观和客观因素使得罕见肿瘤的临床试验难于开展，相应规范指南无法形成，加剧了罕见肿瘤的诊疗难度，进一步将其推向少药无药可治的深渊。 

解开罕见肿瘤难治-低关注-更加难治的“死循环”、改善罕见肿瘤的诊疗现状，将是一个系统性工程，需要各方人员的共同关注，不同资源的大量投入与支持。

首先，罕见肿瘤的防治需要临床医生的关注和重视。肿瘤从人人“避犹不及”的罕见病发展到如今的程度，客观的发病率是仅仅推动的一方面，更重要的因素是一代又一代医学工作者的持续重视和多年的钻研付出。如今，一些肿瘤中发病率并没有那么高的瘤种，如神经内分泌瘤和黑色素瘤等，也有了相对擅长诊疗的专家。因此，只有临床医生不放过每个患者，意识到每个肿瘤患者、不论瘤种发病率高低，都应该获得相应的医疗资源；意识到罕见肿瘤需要被关注、值得被研究、必须被攻克，才能带动其他参与者进行必要的客观因素投入。临床医生思想上和行动上的重视，是推动罕见肿瘤发展的始动因素和根本。

其次，罕见肿瘤的诊断需要专业病理团队的支持。病理科大夫是医生的医生，如果病理无法在初始诊断阶段将罕见肿瘤从庞大的常见肿瘤队伍中鉴别摘出，后续相应的区别、针对性治疗的也就无从谈起。因此，强大的病理团队是支持罕见肿瘤诊疗探索的关键。

再者，罕见肿瘤的诊疗需要申办方和研究者的共同关注。目前，临床试验为了保持入组患者的一致性，通常会屏蔽掉大瘤种中的少见类型。如肝癌研究都是肝细胞癌，肾癌仅针对肾透明细胞癌，肉瘤样癌、乳头状癌等少见类型被排除在外。这样的试验设计从科学角度来讲不算缺陷，但从临床实际来说，可能是个遗憾。少见病理类型的罕见肿瘤患者往往想参加临床试验而不得；如果各试验均将罕见肿瘤排除在外，就永远无法系统了解药物在罕见肿瘤中的确切疗效。

最后，罕见肿瘤的药物研发需要政策的大力支持。现实中，药物适应症的拓展需要考量市场的潜在空间和风险获益比。制药企业开展罕见肿瘤罕见位点的临床试验，是冒着来自多方面的、极大的风险的。例如在开展针对胆管细胞癌FGFR位点变异的靶向治疗临床试验中，申办方与研究者就经历了平均入组速度为每中心每个月0.1个患者的困难。因此，如果没有类似孤儿药的政策支持和相对强大的研发实力，绝大多数罕见肿瘤的临床研究恐怕无法进行。值得一提的是，我国对于罕见病给予的重视力度相当高，也有很多政策上的倾斜，如罕见病药物可以特批进口，不经过药监局批准就可以直接进口在特定人群中使用，也证明国家层面上也从没有放弃任何一个患者。

平台研究方兴未艾：精准医疗背景下的全新机遇
 
思考当下真实世界尚待满足的临床需求，深层次学术创新，才能走得更快、更远。随着认知边界不断拓宽，加上肿瘤治疗进入免疫、靶向新时代，新型治疗手段在部分罕见肿瘤中也取得一定疗效。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布第14版癌症进展年度报告，将罕见肿瘤的治疗进展作为2018年肿瘤届的最大进展。

2020年4月15日，美国癌症协会（ACS）的官方期刊Cancer在其官方网站在线发表了中国罕见肿瘤特刊，共收录1篇综述和6篇原创性研究，内容涵盖了胃肠道间质瘤、肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、软组织肿瘤等罕见肿瘤的临床诊治经验与探索。

医科院肿瘤医院也开展了不少针对发病率比较低的肿瘤类型的临床研究，比如正大天晴自主研发的抗血管生成药物安罗替尼，研发阶段总共开了15个左右的适应症，其中就有比较少见的软组织肉瘤，I期研究观察到有患者达到SD，研究者据此及时调整研究方向、锚定这一少见病种，从而成功推动软组织肉瘤成为安罗替尼继NSCLC、SCLC之后获批的第三个适应症，安罗替尼也成为国内软组织肉瘤领域首个获批上市的靶向治疗药物。

可喜的是，随着精准医疗理念的不断蔓延，推动了同病异治、异病同治的临床试验设计模式转变，GCP中心也正计划开展将篮子和伞式试验相结合的平台（Plateau）研究，希望能够探讨已有药物针对罕见肿瘤可作用靶点治疗的效果。王书航医生曾经开展过一项研究，通过对比定义内的cBioPortal数据库及中国人群数据库中罕见肿瘤可治疗靶点的发生率，发现中国人群比整体人群中显著较高（53.43% 701/1312 vs. 20.40% 1000/4901），并且，在中国目前有批准适应症的靶向药物针对的可作用靶点（ALK、BRAF、BRCA2、CDKN2A、EGFR、HER2、KIT、MET、ROS1）的变异在中国人群中的发生率是cBioPortal中世界人群发生率的3倍以上（32.4%）。如果后续研究提示这一方案可行，相当于可以在现有的条件之下，可以为这部分被遗忘的人群找到潜在的治疗方案。

图1：cBioPortal及中国人群中可作用靶点变异率

图2：中国头颈部腺样囊腺癌可作用靶点变异率20.2%  （包括FGFR2、BRAF、FGFR1、ERBB2、EGFR、CDKN2A、BRCA1等）

原始出处：
【1】Shuhang Wang, Ning Li, et al. Comprehensive GenomicProfiling of Rare Tumors: Routes to Targeted Therapies. Frontiers in Oncology,2020 (10): 536. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00536
【2】Shuhang Wang, Yue Yu, Ning Li et al. Whole-exomesequencing reveals genetic underpinnings of salivary adenoid cystic carcinomain the Chinese population. Journal of Genetics and Genomics. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jgg.2020.07.001