CDK4/6抑制剂哌柏西利给HR+晚期乳腺癌患者更长生存、更好生活
2019-12-03 佚名 肿瘤资讯
对于激素受体阳性的晚期乳腺癌，治疗方法包括两种：内分泌治疗和化疗。目前，国际国内指南，包括ASCO、NCCN、ABC4、CSCO和CBCS指南都指出，激素受体阳性，HER-2阴性晚期患者一线首选内分泌治疗，除广泛内脏转移伴内脏危象，需要快速缓解临床症状；原发性内分泌耐药外。2006年一项纳入六项临床试验的荟萃分析显示，对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者患者，化疗与内分泌治疗相比，治疗MBC患者的总生存
激素受体阳性晚期乳腺癌，内分泌治疗是首选方案
各大指南对激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗有何推荐？对于激素受体阳性晚期乳腺癌，为什么将内分泌治疗作为首选治疗？
对于激素受体阳性的晚期乳腺癌，治疗方法包括两种：内分泌治疗和化疗。目前，国际国内指南，包括ASCO、NCCN、ABC4、CSCO和CBCS指南都指出，激素受体阳性，HER-2阴性晚期患者一线首选内分泌治疗，除广泛内脏转移伴内脏危象，需要快速缓解临床症状；原发性内分泌耐药外。2006年一项纳入六项临床试验的荟萃分析显示，对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者患者，化疗与内分泌治疗相比，治疗MBC患者的总生存无差异。但化疗的副作用更甚。2014年一项由CSCO发起的调查性研究在1990年到2012年跨度较大的患者中，对比了化疗和内分泌治疗。研究入组了200例患者，1：1分配。结果显示，在ITT人群中，两种治疗方案的临床获益没有显着差异。2019年10月英国《柳叶刀》（The Lancet）在线发表的韩国多中心非盲随机对照Ⅱ期临床研究：绝经前激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌卡培他滨化疗对比OFS+CDK4/6抑制剂联合+依西美坦内分泌治疗的疗效和安全性。结果表明绝经前激素受体阳性HER-2阴性乳腺癌TAM辅助治疗失败的晚期患者OFS+CDK4/6抑制剂联合+依西美坦治疗作为有效的治疗选择，可取代化疗。但在真实临床实践过程中，情况却有所不同。2014年，我国发表首个来源于17个省市的调查显示，只有1%的患者一线选择内分泌治疗，大部分患者接受化疗，当然这可能受到时代的影响。当下，内分泌治疗，如氟维司群已经进入医保，且CDK4/6抑制剂已经上市，临床可及，规范诊疗的教育，内分泌治疗理念也逐渐深入，未来一线接受内分泌治疗的患者将会越来越多。
精准诊疗，合理选择内分泌治疗获益患者
晚期乳腺癌患者很难治愈，我们治疗的目的是提高生活质量，延长生存时间，对于初诊即为晚期的乳腺癌患者，如果激素受体阳性、HER-2阴性没有内脏危象的患者，一线治疗首选内分泌治疗，特别是HR高表达的患者，更能从内分泌治疗中获益，并且毒副反应轻，有好的生活质量，符合晚期乳腺癌诊疗各大国内外指南的要求，当然对于适宜内分泌治疗的患者，首先要判断患者的绝经状态，再进行内分泌治疗方案的选择。绝经前的患者可以选择他莫昔芬单药治疗，中位的PFS约6个月，当然也可以在卵巢去势治疗的基础之上联合芳香化酶抑制剂治疗，中位PFS最长可以达到14.7个月，当然，如果没有经济条件的限制，目前，CDK4/6抑制剂+AI或氟维司群是优选方案，3个CDK4/6抑制剂联合治疗PFS超过两年，三大系列的CDK4/6抑制剂中联合AI的PFS最长的可以达到27.6个月，如果联合氟维司群一线治疗的亚组数据可以达到33.6个月，绝经前的患者在卵巢去势治疗的基础上可以得到类似的数据，并且OS也获益，因此，对于激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌一线内分泌治疗患者国内外指南均推荐一线优选方案是CDK4/6抑制剂+AI或是氟维司群；对于复发转移的患者，也就是之前已经接受了规范的根治或保乳术以及辅助治疗，出现了内脏或者骨软组织的复发转移，这类患者首选要进行转移部位的再次病理活检，并进行免疫组化检查HR以及HER-2的表达状况，对于HR阳性/HER-2过表达的患者，依然优选抗HER2联合化疗，除非患者有化疗禁忌症者可以考虑抗HER2联合内分泌一线治疗；而对于激素受体阳性、HER-2阴性患者，需要根据辅助内分泌治疗的时间长短，判断患者是原发还是继发内分泌耐药。原发耐药的患者，再选择单药治疗的疗效有限，需要选择扭转耐药的SEED药物或者CDK4/6抑制剂或者mTOR抑制剂乃至于PI3K抑制剂联合治疗；继发耐药的患者，单药治疗的PFS数据较差，而且要排除辅助治疗期间已经选择过的内分泌治疗的药物，如果既往辅助治疗选择了AI，复发转移后再次选择另外一个AI的PFS仅仅3-4个月，即使是既往没有进行辅助内分泌治疗的患者，选择最强的单药FUL的PFS也仅仅16.6个月，内脏转移的患者PFS更短，与AI相当，因此，复发转移的激素受体阳性、HER-2阴性患者，一线优选CDK4/6联合AI或者FUL方法治疗，二线进展后可以考虑考虑mTOR抑制剂或者PI3K以及HDAC抑制剂联合治疗，但在进行方案取舍时，如果要考虑到患者的经济状况没法进行联合内分泌治疗的话，单药AI甚至加地孕酮也是可以选择的。
晚期一线，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是优选
对于晚期患者，首先要确定激素受体状态，对于激素受体阳性患者，再考虑内分泌治疗如何选择和排兵布阵。下面请问杨教授，对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗，单纯内分泌治疗足够吗？CDK4/6抑制剂给临床实践带来了哪些改变？如何让患者有更长久的生存呢？
对于HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌，一线治疗选择是非常重要的，一线治疗对病人的OS贡献非常大。多项Meta分析显示，内分泌治疗敏感的病人，一线治疗获益直接影响到患者未来的OS。现有数据显示， CDK4/6抑制剂的联合治疗策略较单药内分泌治疗，AI或氟维司群，可以带来显着的PFS获益。特别在2019年的ASCO和ESMO大会，公布了CDK4/6抑制剂+联合治疗方案OS的阳性结果，进一步验证了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效和安全性。现有的数据，已经给临床实践带来了巨大的变革。如PALOMA系列研究很好展示了CDK4/6抑制剂联合AI对比单纯的AI，可以显着延长PFS，虽然OS数据目前尚未成熟，我们相信会有非常好的结果。在传统的单药内分泌治疗中，如FALCON研究，入组了内分泌治疗敏感的人群，将氟维司群和AI进行对比，两组在给药6个月后才出现分离，但在CDK4/6抑制剂对比单药内分泌研究，在用药2个月后，曲线就出现分离趋势，CDK4/6抑制剂联合治疗组取得更好的PFS，mPFS达到27.6个月；在随访48个月时，两条曲线有明显的分离趋势。在今年ESMO会议上，关于CDK4/6抑制剂治疗的OS策略有很多的讨论。对于转移性乳腺癌，我们不仅追求PFS延长，还追求病人生活质量的改善，以及总生存的延长。在CDK4/6抑制剂的系列研究结果非常一致。PFS延长将近10个月，同时观察到PFS2以及至化疗时间研究。在患者报告的生活质量评估中，也观察到CDK4/6i联合治疗策略可以很好的维持患者的生活质量。因此，CDK4/6抑制剂联合治疗不仅给病人带来PFS延长，还包括PFS2，至化疗时间延长以及生活质量改善，最终给患者带来OS获益。
在2019年的《新英格兰医学》（NEJM）杂志上，公布了两个非常重磅的研究，分别是MONALEESA-7的OS的数据和SWOG 0226的研究结果，两个都取得OS阳性结果，中位OS超过50个月。在SWOG 0226研究中，大部分入组患者是内分泌治疗相对比较干净的人群，且无病间歇期非常长。在我们的临床实践中，大部分患者接受过非常规范的他莫西芬或AI辅助治疗，如在PALOMA-2研究中，只有37%的患者没有接受过内分泌治疗，40%的患者既往接受过内分泌治疗，但停药12个月以上，相当于77%的人群对内分泌治疗敏感。这些研究的入组人群和FALCON研究100%的初治人群相比，更加符合我们临床的实践。所以，针对这种人群而言，CDK4/6抑制剂联合治疗的证据无疑更加充分。目前，NCCN指南以及国际各个指南，均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为优选推荐。在今年的CSCO乳腺癌诊疗指南亦将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仅作为二级推荐，1A证据；主要限于中国医保的覆盖性，将其放在二级推荐，但从循证医学的角度而言，已经足够强大。如何让病人活得更好、活得更长，一线治疗CDK4/6i+的治疗策略，无疑是最佳的选择。
将CDK4/6抑制剂联合方案和内分泌相关的一些临床研究进行了梳理。我们看到，CDK4/6抑制剂联合方案不仅带来生存期延长，生活质量也得到提高。在激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗过程中，如果使用CDK4/6抑制剂联合方案治疗后进展，在您的临床实践中如何选择？
中心参加了3个CDK4/6抑制剂的注册临床研究。临床研究和真实世界研究还是有一定的差距。临床研究的病人都是经过严格筛选，对内分泌治疗有响应的人群。邵教授在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上曾经报道过他们中心的一个真实世界数据，氟维司群单药治疗肺转移患者，mPFS是9个月；肝转移，特别同时合并肝、肺转移，mPFS大概只有3.2个月。而CDK4/6抑制剂系列研究显示，对于内脏转移的患者，mPFS可以长达19.2个月，具有独特的优势。在CDK4/6抑制剂联合治疗进展以后，后续如何治疗？在临床研究中我们也看到，后续患者可以使用氟维司群、依西美坦；此外，最新的研究进展也为一线CDK4/6抑制剂耐药的患者提高个体化治疗策略。如SOLAR-1研究中，对于PI3K突变的患者，使用PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群，相较于氟维司群单药，可以延长PFS，这一研究也入组了部分CDK4/6抑制剂联合方案进展的患者。江泽飞教授牵头的ACE研究，评估了西达本胺联合依西美坦的疗效和安全性，虽然很少的中国患者既往应用过CDK4/6抑制剂进展，但这类人群也是未来西达本胺联合内分泌治疗的研究方向。此外，随着我们对CDK4/6抑制剂耐药机制但研究，耐药后的治疗策略会逐渐明晰。
全程管理，让HR+晚期乳腺癌活得更好
目前哌柏西利是国内唯一上市的CDK4/6抑制剂，各位专家也都有临床应用的经验。能否分享一下哌柏西利相关的研究数据与临床患者管理经验？
哌柏西利是国内唯一上市的CDK4/6i，在我的临床中也有一些患者应用。从临床应用看，哌柏西利安全性好，毒副作用可控。在使用过程中，我发现采用125 mg剂量，患者的骨髓抑制比较明显，大概70%以上的患者都进行了剂量调整。如果起始剂量为100 mg，可能患者的耐受性更好，不需要再从125 mg 调到100 mg。
是所有的患者起始都选择100 mg，还是根据年龄来选择？
基本推荐是选择125 mg，但在使用过程中，很多患者会出现Ⅲ度甚至Ⅲ度骨髓抑制。因此，在体表面较大、年轻的患者，我会推荐125 mg；比较瘦弱的患者，会推荐100 mg。我们需要在后面的应用过程中不断摸索经验。
哌柏西利是国内唯一可及的CDK4/6抑制剂，我们处于相对边远的兰州地区，仅接触到哌柏西利这一种CDK4/6抑制剂，用药例数也不多，临床用药经验有限。仅有的几例我们是根据标准125 mg进行临床应用的，其中1例患者出现白细胞减少，但在用药间歇期间可以自行恢复到正常范围，并没有影响下周期的治疗，按照CDK4/6抑制剂的用药指南，如果出现不可恢复的Ⅳ度骨髓抑制的话，可以考虑下调剂量进行治疗。我们希望更多的适合CDK4/6抑制剂联合治疗的患者能够得到这样的联合治疗，积累更多的实际用药经验和大家分享。
哌柏西利刚开始使用时，Ⅲ ~ Ⅳ度粒细胞减少发生率还是挺高的，达到60%，大家还是有所惧怕。医生在给病人用药前，进行充分的宣教是非常重要的。首先，在使用哌柏西利的前两个周期，对患者的血象监测和安全性管理也非常重要。如果患者对前两个周期治疗耐受，后期一般不会出现更严重的毒性。因此，我会告诉患者，如果在前2周出现了Ⅲ度以上骨髓抑制，则需要停药进行升白处理。如果在第三、四周停药阶段，没有出现Ⅳ度粒细胞减少，仅仅是Ⅲ度，可以再观察到第四周，你的血象可能会恢复。因此，复查白细胞和粒细胞减少的时间窗非常重要。其次，虽然出现粒细胞的减少，但是发热的患者非常少。除了白细胞、粒细胞减少等副作用以外，有一些病人还会出现口腔黏膜炎、疲乏等。总体而言，我们在用药过程中需要经常监测，做好患者教育。
对于晚期乳腺癌，不管是初诊还是复发，不论是原发灶还是转移灶，首先需要看肿瘤的免疫组化检测结果，判断患者是否为激素受体阳性，若为激素受体阳性晚期乳腺癌，需要根据患者既往应用内分泌治疗的时间和效果，判断是原发耐药还是继发耐药，再选择进一步治疗。现在，我们已经进入“内分泌+时代”，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以给患者带来更多生存获益。希望CDK4/6抑制剂哌柏西利能尽快进入医保，让更多患者能够用上CDK4/6抑制剂联合方案，取得长期生存和生活质量的改善。
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