【BCD】内源性CD28驱动骨髓瘤和淋巴瘤模型中CAR T细胞的持续活性
2026-02-17 聊聊血液 聊聊血液 发表于陕西省
学者假设，阻断CD28信号可能使骨髓瘤细胞对CAR-T细胞杀伤敏感，并在临床前模型中评估了系统性阻断CD28是否能够增强CAR-T细胞的抗骨髓瘤活性。
CAR-T细胞疗法改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但多数患者仍会复发。多发性骨髓瘤细胞表达CD28和/或其配体CD86/CD80，该信号通路可促进骨髓瘤细胞存活，并与化疗耐药相关。使用CTLA4-Ig融合蛋白（如阿巴西普）阻断CD28-CD86/CD80相互作用，已在临床前研究中显示出与化疗联用可降低肿瘤负荷。
因此学者假设，阻断CD28信号可能使骨髓瘤细胞对CAR-T细胞杀伤敏感，并在临床前模型中评估了系统性阻断CD28是否能够增强CAR-T细胞的抗骨髓瘤活性，近日发表于《Blood Cancer Discovery》。
研究方法
模型：使用人多发性骨髓瘤异种移植模型、小鼠同源骨髓瘤（5TGM1）模型和B细胞淋巴瘤（A20）模型。
CAR-T细胞：使用含4-1BB共刺激结构域的第二代CAR-T细胞（靶向BCMA或CD19）。
干预：
使用阿巴西普持续或短期阻断CD28-CD86/CD80相互作用。
利用CRISPR/Cas9或他莫昔芬诱导的CD28敲除（CD28KO）小鼠，制备内源性CD28缺陷的CAR-T细胞。
评估指标：肿瘤负荷、小鼠生存期、CAR-T细胞体内扩增、代谢状态（Seahorse分析）、肿瘤微环境（TME）细胞因子水平。
研究结果
与预期相反，持续阻断CD28损害CAR-T细胞疗效：
在人和小鼠骨髓瘤模型中，持续给予阿巴西普缩短了CAR-T细胞治疗后的疾病无进展时间和小鼠生存期。
在淋巴瘤模型中也观察到类似结果。
内源性CD28信号对4-1BB共刺激的CAR-T细胞至关重要：
CD28KO CAR-T细胞的体外直接杀伤能力和细胞因子产生不受影响。
但在体内，CD28KO CAR-T细胞控制肿瘤生长、维持B细胞再生障碍的持久性显著下降。
作用机制：调控代谢与体内扩增：
代谢改变：CD28KO CAR-T细胞表现出线粒体氧化磷酸化受损（氧消耗率降低）、活性氧增加、NADH/NAD+比率降低。
体内扩减少：CD28敲除或阿巴西普处理，显著减少了CAR-T细胞（尤其是CD4+亚群）在TME中的扩增，但对CD8+亚群影响较小。
内源性CD28驱动TME炎症因子释放：
在骨髓瘤模型中，CD28信号促进了CXCL10、IL-1β、IL-12等髓系相关细胞因子在TME中的释放。
在淋巴瘤模型中，主要降低了IL-6水平。
临床回顾性数据显示，骨髓瘤细胞表达CD86的患者，其CAR-T治疗后发生≥2级细胞因子释放综合征（CRS）的比例可能更高（46% vs 20%），提示潜在关联，但需更大样本验证。
短期阻断CD28不影响长期生存，但可降低炎症因子：
仅在CAR-T输注后第一周短期使用阿巴西普，未显著影响CAR-T细胞的长期抗肿瘤活性和小鼠生存。
但短期阻断可降低TME中部分促炎细胞因子水平。
总结
核心结论：内源性CD28信号是驱动4-1BB共刺激CAR-T细胞持久抗肿瘤活性的关键因素，它通过调节CAR-T细胞的线粒体代谢、体内扩增以及TME炎症因子产生来发挥作用。
临床启示：
揭示了CAR-T细胞信号网络（CAR内共刺激域 vs. 内源性共刺激受体）交叉对话的复杂性。
提出了通过短期调控CD28信号（如使用阿巴西普），在不影响疗效的前提下，减轻CRS相关毒性的潜在策略。
研究价值：为改进CAR-T疗法（尤其是含4-1BB共刺激域的CAR-T产品）的疗效和安全性提供了新的生物学见解和潜在干预靶点。
参考文献
Blood Cancer Discov . 2026 Feb 2. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-25-0092.
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