Ann. Oncol | 突破奥希替尼耐药瓶颈：Teliso-V联合治疗在EGFR突变型NSCLC中的新希望

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的 85%，其中，约 19% 的 NSCLC 患者存在表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变，这导致癌细胞过度增殖和生长。针对 EGFR 突变的第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼 (osimertinib) 已成为这类患者的一线标准治疗方案，其疗效显著优于上一代 EGFR-TKI。然而，奥希替尼耐药是不可避免的，肿瘤最终会继续生长和扩散。研究表明，c-Met 蛋白（也称为 MET 蛋白）的过度表达与奥希替尼耐药相关。c-Met 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在多种癌症中异常激活，包括 NSCLC。c-Met 蛋白的过度表达在 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变型 NSCLC 肿瘤中很常见，约 50% 的患者会出现这种情况。目前，奥希替尼耐药后的治疗选择有限，主要包括化疗和靶向抗体，因此，迫切需要新的治疗方案来满足这部分患者的需求。Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，靶向 c-Met 蛋白的过度表达。它由抗 c-Met 单克隆抗体 telisotuzumab 和强效微管抑制剂 MMAE 组成。在 II 期 LUMINOSITY 临床试验中，Teliso-V 单药治疗 EGFR 野生型、c-Met 蛋白过度表达的晚期非鳞状 NSCLC 患者，显示出令人鼓舞的客观缓解率 (ORR) 为 28.6%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 8.3 个月。该研究旨在评估 Teliso-V 与奥希替尼联合治疗在奥希替尼耐药的 EGFR 突变型、c-Met 蛋白过度表达的 NSCLC 患者中的安全性和有效性。

方法

该研究是一项多中心、开放标签的 I/II 期临床试验，旨在评估 Teliso-V 与奥希替尼联合治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变型、c-Met 蛋白过度表达的 NSCLC 患者的安全性和有效性。纳入患者年龄 ≥ 18 岁，经组织学或细胞学证实的转移性/局部晚期 c-Met 蛋白过度表达的 EGFR 突变型非鳞状 NSCLC，根据 RECIST v1.1 标准具有可测量病灶，在奥希替尼治疗后出现疾病进展，在剂量扩展队列中，既往接受过最多两线治疗，其中必须包含奥希替尼，最多只能有一线治疗包含化疗，ECOG 体能状态评分为 0 或 1，具有足够的骨髓、肾脏和肝脏功能。患者接受Teliso-V：静脉注射，每 2 周一次，剂量为 1.6 mg/kg 或 1.9 mg/kg；奥希替尼：口服，每日 80 mg。研究主要评估了安全性、药代动力学以及通过 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS) 和缓解持续时间 (DOR)。

研究结果

无剂量限制性毒性 (DLT) 发生。最常见的任何等级治疗相关不良事件 (TEAE) 为周围感觉神经病变 (50%)、周围水肿 (32%) 和恶心 (24%)。最常见的 3/4 级 TEAE 为贫血 (11%) 和肺栓塞 (8%)。5 例 TEAE 导致死亡，但均与 Teliso-V 或奥希替尼无关。

药代动力学：Teliso-V 与奥希替尼联合用药的药代动力学特征与 Teliso-V 单药治疗相似。

中位随访 7.4 个月后，独立中心评审 (ICR) 评估的 ORR 为 50.0% (DOR 未能达到)，中位 PFS 为 7.4 个月，研究者评估的 ORR 为 52.6% (DOR 为 8.0 个月)，Teliso-V 与奥希替尼联合治疗在 EGFR 突变型、c-Met 蛋白过度表达的 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的疗效，与目前标准治疗方案相比，具有更高的 ORR 和 PFS。

亚组分析：无论 c-Met 蛋白过度表达程度、EGFR 突变类型、既往治疗线数或既往是否接受过含铂化疗，Teliso-V 与奥希替尼联合治疗的疗效均相似。基线时存在脑转移的患者疗效较差。既往奥希替尼治疗持续时间较长的患者，与既往奥希替尼治疗持续时间较短的患者相比，疗效相似，这表明该联合治疗方案对奥希替尼耐药的患者有效。

结论

本研究结果显示，Teliso-V 与奥希替尼联合治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变型、c-Met 蛋白过度表达的 NSCLC 患者具有良好的安全性和有效性。该联合治疗方案有望解决这部分患者的未满足医疗需求。该研究结果为奥希替尼耐药的 EGFR 突变型、c-Met 蛋白过度表达的 NSCLC 患者提供了一种新的治疗选择。未来需要进一步开展更大规模的临床试验，以验证该联合治疗方案的有效性和安全性，并探索 Teliso-V 与奥希替尼联合治疗在其他 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的疗效。

原始出处

Horinouchi H, et al. 2025. Results from a phase 1b study of telisotuzumab vedotin in combination with osimertinib in patients with c-Met protein–overexpressing, EGFR-mutated locally advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) after progression on prior osimertinib. Annals of Oncology.