Alzheimer’s Dementia：非侵入式诊断新希望，核酸连接免疫夹心检测技术助力阿尔茨海默病及相关痴呆的早期识别

阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）的早期诊断和病理分期是当前研究的重点。随着技术的进步，血浆生物标志物的检测因其非侵入性和可扩展性成为研究热点。AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维tau缠结，而其他神经退行性疾病如TDP-43蛋白病和α-突触核蛋白病理也常与AD共存。因此，开发能够同时检测多种蛋白病理的生物标志物面板具有重要意义。本研究旨在评估一种新型的靶向蛋白质组学技术——核酸连接免疫夹心检测（NULISA）在ADRD中的应用潜力，重点关注其检测淀粉样蛋白和tau病理的能力，并探索其他非AD蛋白病理的生物标志物。

研究团队从威斯康星州阿尔茨海默病预防注册中心（WRAP）和威斯康星州阿尔茨海默病研究中心（WADRC）的队列中选取了252份横断面血浆样本。这些样本根据淀粉样蛋白（A）和tau（T）正电子发射断层扫描（PET）状态进行分层，并战略性地增加了淀粉样蛋白阳性（A+）参与者的比例。样本通过NULISAseq中枢神经系统（CNS）面板进行分析，该面板可检测120种与神经系统相关的蛋白质。研究比较了NULISAseq和单分子阵列（Simoa）平台在检测磷酸化tau217（pTau217）方面的性能，并通过受试者工作特征（ROC）曲线评估其区分A/T PET状态的能力。此外，研究还利用火山图分析了不同组别（如A+与A-、MCI与认知正常）中蛋白质的差异表达，并探索了pTDP43-409等非AD标志物与认知功能和海马体积纵向变化的关系。

结果显示，NULISAseq检测的pTau217与Simoa检测结果高度相关（r=0.84），且在区分淀粉样蛋白PET状态方面表现优异，ROC曲线下面积（AUC）为0.92，与Simoa的0.91相当。对于tau PET状态的区分，NULISAseq的AUC为0.86，略低于Simoa的0.89。差异表达分析发现，MCI组中有19种蛋白质表达上调，包括AD相关标志物（如pTau217、ApoE4）和非AD标志物（如pTDP43-409、α-突触核蛋白寡聚体）。值得注意的是，pTDP43-409的高表达与海马体积的加速萎缩和认知功能下降显著相关，提示其可能是TDP-43相关病理的潜在血浆标志物。此外，淀粉样蛋白阳性组中，ApoE4、pTau217和pTau231等标志物表达显著上调，而tau阳性组中S100A12等炎症相关蛋白也表现出差异表达。

本研究验证了NULISA技术在检测AD核心生物标志物方面的可靠性，并初步探索了其在非AD蛋白病理中的应用潜力。尤其是pTDP43-409的发现为TDP-43相关疾病的早期诊断提供了新思路。然而，这些结果仍需在更大规模的队列和病理确认的样本中进一步验证。未来研究应关注多病理共存的生物标志物特征，以更全面地理解ADRD的异质性。此外，NULISA技术的广泛应用可能为ADRD的精准诊断和个体化治疗开辟新途径。

原始出处：

Rea Reyes RE, Wilson RE, Langhough RE, et al. Targeted proteomic biomarker profiling using NULISA in a cohort enriched with risk for Alzheimer’s disease and related dementias. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e70166. https://doi.org/10.1002/alz.70166