STTT 哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队许超千教授课题组发现心肌缺血/再灌注损伤调控新机制，为缺血性心脏疾病防治提供新思路

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心血管疾病是全球范围内威胁人类健康的首要疾病之一，也是导致死亡的主要原因。中国疾控中心相关研究显示，我国心血管疾病患病规模位居全球首位。在此背景下，心肌缺血再灌注损伤(MIRI)作为急性心肌梗死患者接受再灌注治疗后心肌损伤进一步加重的重要病理过程，可诱发恶性心律失常、心力衰竭甚至猝死，是影响患者预后的关键因素之一。当前，MIRI的确切病理机制尚不明确，临床缺少有效治疗药物及靶向干预手段。深入揭示MIRI病理新机制，发现关键调控分子与治疗新靶点，对缺血性心脏疾病的有效防治具有重要意义。哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队长期致力于心血管疾病发病机制及创新药物研发，在该领域取得多项重要发现。

近年来，环状RNA (circRNAs)因其结构稳定、组织特异性高、调控作用显著等特点受到研究人员的广泛关注。研究表明，circRNAs在神经、心血管、肿瘤等多种疾病中发挥重要调控作用，但在MIRI中发挥关键作用的circRNAs知之甚少。此外，m6A RNA甲基化修饰与蛋白棕榈酰化修饰在心血管疾病中的调控作用日益受到关注，然而，这些修饰机制是否与circRNAs协同参与MIRI的网络调控，目前仍缺少深入阐释。

2026年3月17日，哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室杨宝峰院士团队许超千教授课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为“M6A-modified circArhgap26 attenuates cardiac ischemia-reperfusion injury by suppressing plakophilin-1 palmitoylation”的研究论文。该研究发现，在急性心肌梗死经PCI治疗的患者血浆中，circArhgap26显著降低，且在小鼠MIRI中表达下调。心肌特异性过表达circArhgap26可明显改善MIRI引起的心脏功能障碍，同时可缩小心肌梗死面积并抑制心肌细胞凋亡。机制上，circArhgap26通过直接结合PKP1，竞争性阻断PKP1与棕榈酰转移酶ZDHHC1的相互作用，降低PKP1棕榈酰化水平增高蛋白稳定性，进而干扰下游APAF1蛋白的翻译过程，并抑制Caspase-9/Caspase-3凋亡信号通路，最终改善MIRI。 

研究团队首先通过RNA测序结合实验检测筛选在心肌缺血再灌注阶段发生差异表达的circRNAs。结果显示，circArhgap26在小鼠缺血/再灌注(I/R)心肌组织及H₂O₂和缺氧/复氧(H/R)处理的心肌细胞中均显著下降。重要的是，circArhgap26在急性心肌梗死经PCI治疗患者的血液及I/R小鼠血液中均显著降低。

团队进一步发现，circArhgap26来源于Arhgap26基因第2至6号外显子的反向剪接。CircArhgap26经RNase R处理后能够保持稳定，但其线性转录本却被降解，表明其具有典型的环状RNA特征。FISH及核浆分离实验进一步表明，circArhgap26主要定位于细胞质。 

研究团队在确定circArhgap26与MIRI具有高度相关性的基础上，进一步探究了circArhgap26的功能学意义。结果显示，心肌特异性过表达circArhgap26可使I/R小鼠的心脏左室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)显著升高，左心室内径等指标同步改善。与此同时，血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌钙蛋白T (cTnT)及心肌组织 caspase-3活性均显著降低，表明circArhgap26能够有效减轻I/R所致的心肌损伤。进一步发现，过表达circArhgap26能够显著降低心肌细胞凋亡数量，缩小心肌梗死面积，表明circArhgap26具有明确的抗细胞凋亡作用。相反，心肌特异性敲减circArhgap26则能加剧I/R引起的心脏损伤。作者进一步在雌性小鼠以及人源AC16心肌细胞中进行了功能验证，证实circArhgap26同样能够减轻雌性小鼠心肌损伤，这一研究排除了circArhgap26功能的性别差异性，提示其保护作用在不同性别中具有良好的一致性。 

机制上，团队采用RNA pull-down联合质谱筛选circArhgap26的互作蛋白，发现其相关分子主要富集于凋亡相关通路。经RIP、pull-down、荧光共定位及分子对接等实验证实，circArhgap26可直接与PKP1蛋白结合，且主要作用于PKP1的ARM1结构域。在H₂O₂刺激的心肌细胞和I/R损伤心肌组织中，PKP1表达均明显升高。功能实验发现，PKP1可加重I/R诱发的心肌损伤，回复实验进一步证实，PKP1是circArhgap26发挥心肌保护作用的关键下游效应分子。值得注意的是，circArhgap26并不影响PKP1的mRNA水平，却能促进其蛋白降解，提示circArhgap26对PKP1的调控作用主要发生在转录后层面。作者通过对circArhgap26结合蛋白进行富集分析，发现这些蛋白主要参与脂质修饰过程的调控。其中，蛋白质棕榈酰化作为一种关键的蛋白质脂质修饰方式，引起了作者的特别关注。对此，作者进一步发现棕榈酰化抑制剂2-BP可剂量依赖性下调PKP1蛋白表达，并降低其棕榈酰化水平和蛋白稳定性；而增加circArhgap26表达同样能够抑制PKP1的棕榈酰化水平，提示circArhgap26可能通过抑制PKP1的棕榈酰化修饰，降低其蛋白稳定性，发挥心肌保护作用。 

随后，研究人员进一步证实ZDHHC1是MIRI中调控PKP1棕榈酰化水平的关键修饰酶。过表达circArhgap26后，ZDHHC1与PKP1的结合减少。分子对接及截短体实验表明，circArhgap26与ZDHHC1均能结合在PKP1的ARM1结构域，提示circArhgap26可通过与PKP1竞争性结合，干扰ZDHHC1与PKP1的相互作用，进而抑制PKP1的棕榈酰化修饰并降低其蛋白稳定性。研究人员通过修饰位点突变实验证实，PKP1的C14和C136是其发生棕榈酰化修饰的关键位点。 

在明确circArhgap26主要通过抑制PKP1棕榈酰化修饰发挥心肌保护作用的基础上，团队继续探讨了PKP1的下游损伤调控机制，发现PKP1可与凋亡关键调控蛋白APAF1 mRNA的5’UTR结合，并促进其蛋白翻译，进而激活Caspase-9/Caspase-3介导的凋亡信号通路，加剧心肌损伤。而circArhgap26可通过下调PKP1，降低APAF1蛋白表达，抑制其介导的凋亡信号通路激活，改善心肌损伤。

此外，团队进一步从circArhgap26上游探究了导致其表达降低的诱发机制。经研究发现，circArhgap26在I/R损伤后其m6A修饰水平显著升高，重要的是m6A阅读蛋白YTHDF2可与circArhgap26结合，并促进其降解。这提示MIRI过程中circArhgap26的表达下调，可能是由YTHDF2介导的m6A修饰异常所致。

综上，该研究在MIRI中建立了“YTHDF2/circArhgap26/PKP1/APAF1/Caspase-9/Caspase-3”信号调控轴，从“m6A修饰异常-环状RNA失调-蛋白棕榈酰化修饰抑制-凋亡通路激活”等多个层面揭示了诱发MIRI的关键机制，拓展了对MIRI病理生理机制的全新认识。通过以上研究，证实了circArhgap26兼具作为MIRI关键治疗靶点与生物诊断标志物的双重价值，为缺血性心脏病的精准防治提供了新思路。 

哈尔滨医科大学杨宝峰院士、许超千教授、张明宇教授、姜媛副教授为本文共同通讯作者，张明宇教授、吉东妮博士、齐文艺博士为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02609-4