盘点:2018年11月8日Blood研究精选

2018-11-12 zhangfan MedSci原创

2018年11月8日Blood研究精选



【1】封面文章--PRMT5与BCL6协同作用对生发中心形成和淋巴瘤细胞存活至关重要


生发中心(GC)反应在产生体液免疫中发挥重要作用,被认为是大多数B细胞淋巴瘤的起源。GC的进出严格受转录因子(如BCL6)的调控。

近日研究人员发现PRMT5,对称的二甲基精氨酸甲基转移酶,也在GC形成和亲和力成熟过程中发挥重要作用。PRMT5至少部分是通过与BCL6的305位精氨酸甲基化(BCL6完全转录后抑制作用所必需的修饰)直接相互作用促进GC形成、亲和力成熟。抑制B细胞淋巴瘤细胞系的PRMT5可显著上调BCL6靶基因,同时抑制BCL6和PRMT5则可协同杀伤表达BCL6的淋巴瘤细胞。

【2】来那度胺联合利妥昔单抗作为套细胞淋巴瘤的初始治疗效果显著


研究人员开展了一多中心的II期试验,招募了38位未治疗过的MCL患者,中位年龄65岁,套细胞淋巴瘤国际预后指数(MIPI)评分分布在低、中、高风险(分别占34%、34%和32%),予以来那度胺联合利妥昔单抗(LR)作为初始治疗,包括诱导和维持。治疗持续至病情进展或3年后患者选择终止。

27位(75%)患者完成了至少3年的治疗研究。中位随访64个月(21-78)时,3年无进展存活率(PFS)和总体存活率(OS)分别是80%和90%,5年PFS和OS分别是64%和77%。在维持期间,血液学AEs包括无症状的3-4级血细胞减少(中性粒细胞减少 42%、血小板减少 5%、贫血 3%),门诊患者多见1-2级感染(上呼吸道感染[URI]45%、泌尿道感染[UTI] 21%、鼻窦炎 13%、蜂窝织炎 11%和肺炎 8%)。非血液学AEs,如体质和炎症症状,发生频率和严重程度均低于诱导时的。在10位完成至少3年治疗的患者中,有8位患者的外周血液MRD试验显示为MRD阴性CR。随着随访时间的延长,LR作为MCL的初始诱导和维持治疗,继续表现出持久的缓解和可管理的安全性。

【3】免疫异常可增加霍奇金淋巴瘤的易感性


为进一步加深我们对霍奇金淋巴瘤(HL)的遗传易感性的认识,研究人员对7个全基因组关联研究(包含5325例HL和22423例对照)进行Meta分析。

研究人员在6p21.31(rs649775,p=2.11×10-10)、6q23.3(rs1002658,p=2.97×10-8),11q23.1(rs7111520,p=1.44×10-11),16p11.2(rs6565176,p=4.00×10-8)和20q13.12(rs2425752,p=2.01×10-8)上发现了5个新的HL风险位点。在5个新风险位点和13个已知风险位点的基因表达、组蛋白修饰和原位启动子捕获Hi-C数据集成分析提示生发中心反应功能障碍、T细胞分化和功能紊乱以及NF-κB组成性激活均是易感性的机制。

【4】特异性敲除骨髓ABI1可诱导骨髓增生性肿瘤


虽然原发性骨髓纤维化(PMF)和其他骨髓增生性肿瘤(MPNs)的病理机制与JAK-STAT通路的组成性激活相关,但JAK抑制剂既无疗效也无MPN干细胞根除潜能,提示存在其他靶向机制促进MPNs的发生。

研究人员既往发现Abelson耦合子1(Abi-1),Abelson激酶1的负性调控因子,是一种肿瘤抑制因子。但近期研究人员再次发现特异性敲除骨髓Abi1的新型小鼠模型表现为MPN样表型,类似于人类PMF。Abi1丧失导致Src家族激酶(SFKs)、STAT3和NF-κB信号的活性显著增强。研究人员还观察到造血干细胞自我更新和适应性的能力受损,并在非竞争性和竞争性的骨髓移植模型中证实了该点。来源于PMF患者的CD34+造血祖细胞和粒细胞的ABI1转录水平降低,伴随SFKs、STAT3和NF-κB的活性增强。

【5】人类EPHB2基因突变可导致血小板功能异常


酪氨酸激酶的肝配蛋白跨膜受体(EPHR)家族参与血小板功能。近期,研究人员首次发现会影响血小板功能的EPHB2突变,该突变是在一个复发性出血、血小板计数正常的家族的两个同胞个体(P1和P2)中发现的。全外显子测序在EPHB2基因上发现c.2233C>T突变(错义突变 p.R745C)。P1和P2为该突变的纯合体,其父母均为杂合。p.R745C突变在酪氨酸激酶结构域,与GPCR(G蛋白偶联受体)拮抗剂和convulxin以及血栓形成所诱导的血小板聚集、αIIbβ3激活和脱颗粒障碍相关。

与之相反,血块回缩、血小板在胶原蛋白上黏附和蔓延只受到轻微影响,提示该突变对αIIbβ3由外向内信号的影响有限。最重要的是,在缺乏血小板接触时,Lyn、Syk和FcRγ磷酸化(GPVI血小板信号的起始步骤)被完全破坏,提示EPHB2在GPVI激活过程中发挥正性作用。与此类似,PAR4-AP诱导激活血小板显示Src激活缺陷,与正常PKCs活性和Ca2+动员相反。在RBL-2H3(大鼠嗜酸性白血病)细胞中过表达野生型(WT)和R745C EPHB2突变体可稳定表达人类GPVI,证明了EPHB2 R745C突变可破坏EPHB2自体磷酸化,但不影响肝配蛋白配体诱导的EPHB2聚集,提示其并不干扰EPHB2-肝配蛋白介导的细胞间联系。

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