转化性研究彰显乳腺癌探索新领域

（图：热忱的听会者）

　　特别安排两场转化性研究相关报告，年终回顾中单独分出转化医学领域，大会主旨——“为乳腺癌领域基础科学家与临床医师构建交流与合作平台”……从种种“迹象”不难看出，转化医学在本次圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）中的重要地位。

　　■进展篇

　　内分泌治疗相关转移性乳腺癌的特点

　　哪些接受内分泌治疗的乳腺癌患者有远期复发风险？哪些患者在治疗5年后需要延长内分泌治疗？研究显示，与未转移者相比，早期转移者的PLK1信号事件、FOXM1、AuroraB信号通路异常；与晚期转移者相比，早期转移者的AuroraB信号通路、C-MYC、PLK1信号、FOXM1异常；与未转移者相比，晚期转移者的P75介导信号通路、TNF受体信号通路异常。这些基因位点可能成为未来治疗的靶点。

　　早期ER阳性乳腺癌复发的辨别

　　他莫昔芬治疗期间早期复发乳腺癌有明显不同的生物学特点，患者生存时间更短。若能可靠预测哪些患者早期复发，就可及时采取内分泌治疗以外的治疗手段，以预防早期远处转移。会上，一项研究通过基因芯片对不同时期复发乳腺癌标本的91个基因表达情况进行了分析。结果显示，在接受他莫昔芬治疗早期复发和晚期复发的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者之间，存在明显的分子学差异，主要是在凋亡和增殖方面。早期复发者表达增加的基因包括CALM1、CALM2、CALM3、SRC、CDK1和MAPK1；晚期复发者包括ESR1、ESR2、EGFR、BCL2和AR。

　　非典型乳腺病变的乳腺癌风险

　　诊断为乳腺导管非典型增生（ADH）、乳腺小叶非典型增生（ALH）、小叶原位癌（LCIS）和交界性ADH/DCIS的女性，面临着乳腺癌风险增大的危险。

　　麻省总医院的一个研究组对1987-2010年间全部有电子版的文献进行了分析（42950例），其中2942例为非典型性乳腺病变，ADH占41%、ALH占28%、LCIS占19%、DCIS占12%。随访10年结果显示，各种非典型性乳腺病变发生乳腺癌的风险分别为ADH 17.3%、ALH 20.7%、LCIS 23.7%、DCIS 26%，同侧乳腺癌发生可能性略大于对侧。所有患者中18.9%明确接受过药物干预，这些患者发生乳腺癌的比例明显降低（7.5%对21.3%，P<0.05）。

　　影响辅助内分泌治疗预后的分子特征

　　研究者通过对606例他莫昔芬治疗5年的乳腺癌患者的基因表达特征分析，建立了2个评分系统：MKS（计算12个有丝分裂相关激酶表达情况的平均值）与ERS（计算4个雌激素相关基因的表达水平）。结果显示，高MKS和低ERS患者的无远处转移生存比例更低，这些肿瘤在起始2.5年内的复发比例高；而高MKS和高ERS患者5年后远期复发比例较高，此类人群他莫昔芬治疗5年后适宜进一步延长内分泌治疗时间。

　　HER2靶向治疗难消除定位于基底膜的细胞

　　HER2阳性导管原位癌（DCIS）研究发现，经拉帕替尼治疗后肿瘤内部形成坏死囊泡，但定位于基底膜肿瘤细胞治疗后仍表达Ki67和HER2。基因芯片分析显示，拉帕替尼治疗后定位于基底膜肿瘤细胞的BCL2选择性上调。拉帕替尼联合ABT737对定位于基底膜肿瘤细胞的抑制作用明显增强。此外，定位于基底膜的细胞可能是对HER2靶向治疗耐药的乳腺癌细胞亚群，单纯HER2靶向治疗可能难以完全清除，双重阻断HER2和BCL2可带来更好的效果。今后将继续评估是否曲妥珠单抗治疗有相同问题，以及其他基底膜细胞蛋白在肿瘤微环境中的作用。

　　单纯外科切除DCIS的复发风险预测

　　ECOG E5194研究根据以往数据开发了一种DCIS风险评分计算方法。研究前瞻性地评估了DCIS评分与同侧乳腺事件发生的相关性。随访10年的结果显示，在所有乳腺事件方面，低、中、高组事件发生率分别为12.0%、24.5%和27.3%（P=0.02），同侧浸润性乳腺癌的发生率分别

　　为5.1%、8.9%和19.1%（P=0.01）。多因素分析可见，DCIS是独立于临床因素（他莫昔芬治疗、分级、阴性边界宽度）的预测因子，为新诊断DCIS的治疗选择提供了新的临床工具。

　　本报记者 郭志强 发自美国圣安东尼奥

　　■回顾篇

　　从转化性研究发展之路 看乳腺癌研究十年转身

　　过去十年间，乳腺癌研究取得了令人瞩目的进展。2001年，乳腺癌诊治主要基于肿瘤大小、淋巴结数目，十年后的今天，肿瘤生物学已被逐步引入其治疗，如治疗靶点和预后基因分析等。且我们可更好地理解乳腺癌异质性及探索适合生物标志物以指导临床，并考虑通过更低毒治疗给患者带来更佳转归。这从近年来转化性研究进展可见一斑。

　　ER与mTOR的交互:克服内分泌治疗耐药

　　理论基础 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）可通过不依赖配体的形式来活化雌激素受体（ER）表达，而雌二醇可抑制p13激酶/mTOR阻断诱导的凋亡。mTOR有望成为改善内分泌疗效的理想靶点。因此，对ER和mTOR的双抑制是临床实践中克服内分泌治疗耐药的一个成功范例。

　　研究证据 BOLERO-2Ⅲ期研究纳入了724例患者，将其随机分为依西美坦+依维莫司组或依西美坦+安慰剂组。结果显示，两组无进展生存（PFS）期分别为7.4个月和3.2个月，提示了这种联合的协同作用。那么，mTOR抑制在二线治疗中能否成为一个新的标准？我们仍需继续“等待和观察”。

　　抗HER2双靶点:克服靶向HER2治疗耐药

　　理论基础 从转化性观点看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合有一定协同作用，因前者可持续抑制人表皮生长因子受体2（HER2）活性，而后者可通过作用于HER2二聚体从而抑制多重HER信号传导通路。

　　研究证据 目前，抗HER2治疗已取得了一些进展。Ⅲ期CLEOPATRA研究显示了研究者在克服HER2靶向治疗耐药方面“从实验室到临床”的努力和探索。结果显示，对于HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗+多西他赛中加入帕妥珠单抗可使PFS期改善6.1个月，为HER2双重阻断策略提供了有力支持。此外，对于靶向针对HER2及其他HER家族成员的来那替尼（neratinib），也有研究围绕其单药疗效及安全谱进行了探讨。基于这些有益探索，本人担任主要研究者（PI）的NSABP FB7研究（探讨曲妥珠单抗与来那替尼新辅助治疗HER2阳性进展期乳腺癌的研究），也会在最近加入曲妥珠单抗+来那替尼组，以对抗HER2双靶点相关内容进行进一步的探索。

　　首都医科大学附属世纪坛医院 纽约州立大学石溪分校癌症中心 卢敏 发自美国圣安东尼奥

延伸阅读: 圣安东尼奥乳腺癌会议系列报道集:

• 圣安东尼奥乳腺癌会议：精彩实录
• 转化性研究彰显乳腺癌探索新领域
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• SABCS：乳腺癌干细胞对抗化疗和放疗的机制被初步揭开
• NEJM：两种HER2抑制剂联用能显著延长乳腺癌生存期
• 双膦酸盐+内分泌治疗减少绝经后早期乳腺癌复发
• 糖尿病与肥胖提高乳腺癌风险
• 乳腺癌保乳术后近距离放疗乳房切除术风险加倍
• 2011圣安东尼奥乳腺癌会议热点预测

有关乳腺癌一些热点研究

• BSGI：乳腺癌术前辅助检查的工具，较MR更优
• Cell cycle：线粒体可能是乳腺癌的致命要害
• Lancet荟萃分析：化疗降低乳腺癌死亡率1/3
• 治疗心衰药物地高辛可抑制乳腺癌扩散
• Lancet：MRI对多数乳腺癌患者几乎无益
• Lancet:宫颈癌与乳腺癌发病现状堪忧
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• 上海乳腺癌现阶段流行趋势及中国现状小结
• Herceptin 在HER2+乳腺癌的辅助和新辅助治疗
• HER2从转移性乳腺癌到早期辅助的循证和个体化治疗
• NEJM：在HER2阳性乳腺癌中的曲妥珠单抗辅助治疗
• TACE联合全身化疗或延长乳腺癌术后肝转移患者生存期
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