Cell Res：王红阳院士团队成功逆转肝癌细胞成为正常细胞
2018-12-30 奇点网 奇点糕
这么厉害的研究成果来自第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳院士和丁劲教授的研究团队，通过细胞重编程技术，成功地在体内将肝癌细胞逆转为肝细胞样细胞（reprogrammed hepatocytes，rHeps）。rHeps不仅逆转了癌细胞过度增殖等恶性表型，恢复了分泌白蛋白（ALB）、合成糖原、药物代谢等肝细胞特异性功能，还能够在肝功能衰竭小鼠模型中重建肝小叶、恢复肝功能。相关文章发表在《细胞
这么厉害的研究成果来自第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳院士和丁劲教授的研究团队，通过细胞重编程技术，成功地在体内将肝癌细胞逆转为肝细胞样细胞（reprogrammed hepatocytes，rHeps）。rHeps不仅逆转了癌细胞过度增殖等恶性表型，恢复了分泌白蛋白（ALB）、合成糖原、药物代谢等肝细胞特异性功能，还能够在肝功能衰竭小鼠模型中重建肝小叶、恢复肝功能。相关文章发表在《细胞研究》上。
这项研究的成功完全扩展了现今对细胞重编程的认识，为癌症治疗提供了一条新的途径。
王红阳院士（右2）和她的研究团队
肝细胞核因子（HNF）是肝细胞特异性表达的一类转录因子，在肝细胞分化和维持肝功能中发挥着重要作用[2]。2011年，来自中国科学院上海生命科学院上海生化和细胞研究所的惠利健研究员，成功地利用肝细胞核因子将小鼠成纤维细胞诱导为功能性肝细胞样细胞（iHeps）[3]，为细胞重编程在医疗上的应用提供了更广阔的前景。
既然可以通过表达肝细胞核因子将成纤维细胞重编程为肝细胞样细胞，那么是不是也能够将肝癌细胞诱导为正常的肝细胞？
科学发展总是需要天马行空的脑洞，还有小心谨慎的实验验证。
在肝癌患者中，某些肝细胞核因子水平低于健康人群，水平发生变化的这几种核因子种类排列组合的方式挺多：HNF1A、HNF4A、FOXA3三种核因子水平或独自降低、或两两组合地降低，还有50%的患者三种核因子水平都降低了。在之前的研究中，研究人员还发现肝细胞核因子HNF4A的高表达可以抑制肝癌细胞的增殖[4]。于是，HNF1A、HNF4A和FOXA3这三种肝细胞核因子就被“盯上了”。
在这次的研究中，研究人员利用腺病毒载体将HNF1A、HNF4A和FOXA3三种肝细胞核因子导入肝癌细胞，感染率接近100%，肝细胞的标志性基因表达水平逐渐升高，在7天的时间里，被重编程的肝癌细胞（rHeps）逐渐变得扁平，表现出明显的肝细胞形态学特点。
重编程的癌细胞（右）表现出明显的肝细胞形态特点
令人欣慰的是，rHeps可不是“表里不一”的坏家伙，不仅形态从肿瘤细胞变成了普通细胞，功能也发生了相应的改变。
近一步的实验结果显示，rHeps的增殖速度明显低于对照组细胞，迁移能力极低，肿瘤最吓人的是什么？不就是它“无限增殖”还“移形换影”的超能力嘛！研究人员将rHeps接种于小鼠双侧背侧，14天后，接种癌细胞的小鼠无可奈何地被肿瘤俘虏，而接种rHeps的小鼠直至第60天依然没有发现肿瘤生成。这就说明，邪恶的肿瘤表型已经消失了！
接种rHeps的小鼠直至第60天依然没有发现肿瘤生成
优秀的rHeps不仅脱离了癌细胞的恶性增殖表型，还可以行使一定的肝细胞特有功能。诸多肝细胞标志性基因表达上升，糖原的储存、乙酰化低密度脂蛋白（ac-LDL）的摄取等肝细胞标志性功能逐渐恢复。并且，细胞色素P450酶（CYP450）的水平显著上升，CYP450可是肝脏解毒功能的重要参与者，其表达水平和药物反应在评价肝细胞药物代谢能力上几乎可以“一锤定音”。
但是，激动人心的结果还不止这些！
停止用药之后，肝功能衰竭小鼠（红色）在第55天死亡，移植rHep的小鼠（蓝色）生存率高于移植肝癌细胞的小鼠（紫色）
研究人员构建了肝功能衰竭的小鼠模型，移植的肝细胞会在小鼠肝脏被破坏的区域聚集。对照组的小鼠被移植了肝癌细胞，毫无疑问地患上了癌症。而移植了rHeps的小鼠不仅没有出现肿瘤，甚至肝脏的完整性也远高于对照组！rHeps细胞可以顺利地在小鼠体内分裂繁殖，促进肝板的形成和维持肝小叶的完整性，使肝脏可以正常工作。在停止肝功能衰竭的治疗药物之后，移植rHeps也显著提高了小鼠的生存率。
当然了，仅仅靠移植细胞是搞不定癌症的，得看这三种核因子在体内是不是也同样能大展神威。研究人员将三种核因子导入肝癌模型小鼠，成功地实现了在小鼠体内逆转肝癌细胞，rHeps在小鼠肝脏内广泛分布，并且显著提高了小鼠的生存率。
重编程治疗的小鼠（红色）肿瘤体积小于对照组（蓝色），生存率显著提高
肝癌是全球第六大常见癌症，死亡率在所有癌症中高居第三。尽管相关的诊断和治疗已经取得了巨大的进展，但是依然没有办法阻止肝癌夺走人类生命的脚步。通过外源表达三种肝细胞核因子，可以诱导内源性核因子的表达，使重编程细胞表现出健康的肝细胞表型，甚至可恢复肝细胞的部分标志性功能，这是首次实现肿瘤细胞在体内的逆转并建立正常的组织结构和功能，是癌症治疗路上一条充满了希望的新途径！
或许，在之后的研究中，可以利用细胞重编程技术，将更多种类的实体瘤逆转为正常细胞！肺癌细胞、脑癌细胞、乳腺癌细胞等等全部安排上！
原始出处：
Zhou Cheng, Zhiying He, Yongchao Cail, el. Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by defined hepatocyte nuclear factors.[J]. Cell Research, 2018, 0:1–12.DOI: 10.1038/s41422-018-0111-x
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学习了谢谢
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希望是真的有效果，几个小分子就能决定细胞命运，是低估了癌细胞，还是高估了我们自己，值得深思
76
不错的方式，努力学习，刻苦专研，不断总结出来新经验。给点个赞！
67
院士是学术至高点，也是大家必争之地呀
54
厉害
70