JCO：王树森教授团队发现节拍化疗联合内分泌治疗为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者提供治疗新选择

2025年1月2日，肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》在线发表了一项Ⅲ期多中心随机MECCA研究，该研究是由中山大学肿瘤防治中心王树森教授团队牵头开展、全国12家研究中心共同参与的，评估了卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂单药作为一线治疗在HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的有效性和安全性。

结果显示，与单药芳香化酶抑制剂相比，卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且具有良好的安全性和耐受性。

图1 文章封面截图

研究背景

转移性乳腺癌（MBC）中，大多数患者为激素受体（HR）阳性。内分泌治疗（ET）是初始治疗的基石，但几乎所有患者最终都会对ET产生耐药，导致治疗失败。为了克服或延缓耐药性，CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂等药物已被广泛应用，并取得了显著的成功。然而，仍有部分患者无法耐受这些药物，或由于经济原因无法获得这些治疗。因此，寻找一种经济、耐受性好的替代治疗方案显得尤为重要。

节拍化疗是一种通过低剂量、高频次给药的方式进行的化疗，具有抗血管生成、调节肿瘤微环境和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。与传统的最大耐受剂量（MTD）化疗相比，节拍化疗的毒性较低，且具有较好的临床疗效。近年来，多项II期临床试验表明，节拍化疗联合内分泌治疗在乳腺癌治疗中显示出良好的疗效和耐受性，但缺乏大规模的III期临床试验验证其疗效。

研究设计

本研究为一项随机、对照、开放标签的III期临床试验，于2017年8月22日至2021年9月24日在中国12个中心开展，最终随访日期为2023年8月25日。研究纳入了263例HR阳性、HER2阴性MBC患者，这些患者均未接受过转移性疾病的系统治疗。患者按1:1比例随机分为两组，一组接受节拍卡培他滨（500mg，每日三次）联合芳香化酶抑制剂 (AI) （由医生选择阿那曲唑、来曲唑或依西美坦），另一组单独接受AI。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR，定义为疾病控制≥24周）和安全性。

图2 试验概况

在MECCA试验中，共纳入了263例HR阳性、HER2阴性MBC患者，其中254例患者接受了随机分配的治疗，形成了疗效分析人群。基线人口统计学特征均衡。

表1 患者特征

试验结果

疗效

在疗效分析人群 (n = 254) 中，中位随访时间为50.7个月，共记录了203例PFS事件。结果显示，接受节拍卡培他滨联合AI治疗的患者中位PFS为20.9个月，而单独接受AI治疗的患者中位PFS为11.9个月（HR=0.58，95%CI 0.43-0.76，P<0.0001）。

图3 PFS结果

在总生存期（OS）方面，联合治疗组的中位OS尚未达到，而单独AI组为45.1个月（HR=0.58，95%CI 0.37-0.93，P=0.022）。共有76名患者记录了OS事件（HR，0.58 [95% CI，0.37 至 0.93]；P = 0.022）。卡培他滨联合AI组的3年和5年OS分别为79%（95% CI，68 至 86）和52%（95% CI，36 至 66），而AI组分别为63%（95% CI，52 至 72）和28%（95% CI，14 至 44）。

图4 OS结果

此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR）为37.3%，高于单独AI组的25.0%（OR=1.79，95%CI 1.04-3.08，P=0.0349）。疾病控制率（DCR）在联合治疗组为88.1%，而单独AI组为75.8%（OR=2.36，95%CI 1.20-4.64，P=0.0118）。

安全性

在安全性方面，节拍卡培他滨联合AI治疗显示出良好的耐受性。联合治疗组中，15.1%的患者出现了3级不良事件。最常见的不良事件为掌跖红肿综合征，所有相关事件均发生在联合治疗组，其中11.1%的患者出现了3级事件。其他在联合治疗组中发生频率较高的不良事件还包括外周感觉神经病变（8.7%）、AST升高（7.9%）、中性粒细胞计数减少（4.0%）、口腔黏膜炎（2.4%）和恶心（1.6%）。这些不良事件大多为1级或2级，表明联合治疗方案在HR阳性、HER2阴性MBC患者中具有可接受的安全性特征。

表2 治疗相关不良事件

试验结论

MECCA试验表明，与单独使用AI相比，一线节拍卡培他滨联合AI治疗可显著改善HR阳性、HER2阴性MBC患者的PFS和OS，且两组的安全性均可耐受。

这一研究结果为HR阳性、HER2阴性MBC患者提供了一种新的治疗选择，尤其是在无法耐受CDK4/6抑制剂或资源受限的情况下。此外，该研究还为后续进一步探索节拍化疗与其他治疗策略（如免疫治疗、CDK4/6抑制剂等）的联合应用提供了依据。

试验局限性

尽管MECCA试验取得了积极的结果，但仍存在一些局限性。首先，该试验在CDK4/6抑制剂在中国获批之前启动，因此研究人群未包括接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。随着CDK4/6抑制剂成为一线标准治疗，单独使用AI的对照组可能不再代表大多数患者的最佳治疗方案。

其次，研究未明确卡培他滨联合AI在携带ESR1、PIK3CA或AKT基因突变的患者中的疗效。未来的研究应进一步探索这些基因突变对联合治疗方案的影响。

总体而言，MECCA试验为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择，尤其是在无法使用CDK4/6抑制剂的情况下，节拍化疗联合内分泌治疗显示出显著的临床获益。

参考资料：Hong R X, Xu F, Xia W, et al. Metronomic Capecitabine Plus Aromatase Inhibitor as Initial Therapy in Patients With Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer—The Phase III MECCA Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: JCO. 24.00938.