周辉/肖玲教授等证实套细胞淋巴瘤循环肿瘤DNA的预后价值

套细胞淋巴瘤ctDNA

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见但具有侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，根据WHO分类，主要分为传统MCL和白血病非结节性MCL两种类型。年龄、晚期、乳酸脱氢酶（LDH）和β2-微球蛋白水平升高、母细胞形态和结外疾病等临床因素与更差的预后相关，此外，MCL国际预后指数（MIPI）、Ki-67表达、TP53表达和特定遗传病变等预后标志物已在临床中使用或显示出未来应用的潜力。循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤来源的细胞游离DNA，作为液体活检的一部分，在监测治疗反应和检测复发方面显示出巨大潜力，但在MCL中还值得探索。

因此国内学者开展研究，分析了34例接受一线化疗的MCL患者的基线组织和血浆样本，比较了在不同样本类型中鉴定的体细胞遗传变异，重点关注MCL中可操作的遗传改变和复发性突变，并评估了治疗前ctDNA在预测治疗反应和生存结局方面的临床应用。证实血浆ctDNA的动态变化具有反映肿瘤负担和告知疾病进展的潜力，从而指导及时的应对策略。

研究近日发表于《Cancer Cell International》，通讯作者为湖南省肿瘤医院周辉教授和中南大学肖玲教授。

研究方法

样本收集：研究纳入2020年1月至2022年12月间34例接受标准一线治疗方案的MCL患者。

基因检测：使用定制的xGen锁定探针panel，覆盖475个造血和淋巴肿瘤相关基因，进行靶向富集和二代测序（NGS）。

数据分析：包括对FASTQ文件的质量控制、比对到人类基因组hg19、去除PCR重复、局部比对和碱基质量分数重新校准等步骤。

研究结果

组织样本的基因特征：在组织样本中，最常见的突变基因包括CCND1（93.5%）、ATM（48.4%）、KMT2D（25.8%）和TP53（25.8%）。在母细胞亚型中，CDKN2A突变（P=0.028）、BCR和TCR信号通路（P=0.004）以及PI3K通路（P=0.008）的改变更为富集。ATM突变（P=0.041）在MIPI低危患者中更为常见，而CDKN2A突变（P=0.028）、BCR和TCR信号通路以及PI3K通路的改变在侵袭性亚型患者中更为常见。TP53突变、TRAF2突变以及表观遗传染色质重塑通路的改变与较短的无进展生存期（PFS）相关（P值分别为0.005、0.007和0.063），且与较短的总生存期（OS）相关（P值分别为0.124、0.054和0.031），而ATM突变与延长的PFS（P=0.007）和OS（P=0.009）显著相关，表明ATM突变可能作为MCL中的一个有利预后生物标志物。ATM基因在调节细胞周期进展和DNA损伤修复中起着关键作用，在22个ATM突变中，9个（40.9%）为截短突变，11个（50%）为错义突变，其余两个为框内突变。多变量分析显示，MIPI和TP53突变是较短PFS的显著风险因素，而维持治疗和ATM突变与较长的PFS相关。

血浆ctDNA的特征及预后能力：血浆ctDNA在检测结构变异（SV，96.6%）方面表现出高灵敏度，其次为突变（71.3%）和拷贝数变异（CNV，30.0%）。75%的患者在血浆和组织样本之间检测基因组变异方面表现出中度到高度的一致性。治疗前ctDNA水平在预测临床疗效方面具有高特异性，但灵敏度仅为68.2%。较高的ctDNA水平与较短的PFS（P=0.002）和OS（P=0.009）显著相关。此外，与较短PFS相关的ctDNA遗传特征包括TP53（P=0.002）、TRAF2（P=0.023）和SMARCA4（P=0.023）突变，而TP53（P=0.006）和TERT（P=0.031）突变预测较短的OS。此外，血浆ctDNA持续阳性可以作为分子学复发和进展的指标，与传统的放射学评估一致，而在监测过程中检测不到 ctDNA 可以确定一个具有良好生存结局的患者亚组。

总结

ctDNA作为生物标志物：ctDNA能够非侵入性地捕获与治疗反应和生存结局相关的肿瘤来源的遗传变异，强调了ctDNA在诊断、复发预测和监测中的临床价值。ctDNA监测的敏感性高于传统的影像学检查，能够在更低的阈值下检测到疾病复发。ctDNA监测也可以与影像学检查相结合，提供更全面的疾病评估。

治疗反应和预后的预测：ctDNA水平和特定基因突变（如TP53、TRAF2、SMARCA4）与治疗反应和预后显著相关，表明ctDNA可作为预测治疗反应和预后的潜在生物标志物。

动态监测：ctDNA的动态变化能够反映肿瘤负荷的变化，并为疾病进展提供信息，从而指导及时的反应适应性（response-adapted）策略。

参考文献

Ouyang, Z., Zeng, R., Wang, S. et al. Genomic signatures in plasma circulating tumor DNA reveal treatment response and prognostic insights in mantel cell lymphoma. Cancer Cell Int 25, 172 (2025). https://doi.org/10.1186/s12935-025-03789-9