FDA批准**RNAi药物Onpattro用于治疗hATTR

日前，美国FDA批准了一项具有里程碑意义的基因疗法，针对罕见病遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性或hATTR(一种神经病变或神经损伤)的基因疗法。

这也是全球第一例依据诺贝尔奖成果RNA干扰技术开发的药物Onpattro，该药作用机理通过使致病基因“沉默”，进而从根本上治愈该罕见遗传疾病。也是FDA批准的首款小干扰RNA（siRNA）药物。

hATTR影响了全球约50000人，是一种罕见、使人衰弱且常常致命的遗传性疾病。它的主要特征是在体内器官和组织中形成称为淀粉样蛋白的蛋白质纤维异常沉积物，干扰器官和组织的正常功能。这些蛋白质沉积最常发生在周围神经系统中，会导致手臂、腿、手和脚的感觉丧失、疼痛或不能移动。淀粉样蛋白沉积物也会影响心脏、肾脏、眼睛和IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%203" target="_blank">胃肠道的功能。目前的治疗方法通常侧重于症状管理，这一领域还有医疗需求亟待满足。

由Alnylam开发的Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）的siRNA疗法，这类药物通过沉默一部分参与致病的RNA起作用。Onpattro是将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，干扰异常形式TTR的RNA产生。通过阻止TTR的产生，Onpattro可以帮助减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，改善症状，并帮助患者更好地控制病情。该药物曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格、快速通道资格和孤儿药资格。今日它的获批，对患者和医生来说，都具有里程碑的意义。

Onpattro的疗效在临床试验中也得到了证实。在一项包含225名患者的研究中，148名患者被随机分配接受Onpattro输注，每三周一次，共18个月，另外77名患者被随机分配接受相同频率的安慰剂输注。结果显示，与接受安慰剂输注的患者相比，接受Onpattro治疗的患者在多发性神经病变测量方面有更好的结果，包括肌肉力量、感觉（疼痛、体温、麻木）、反射和自主神经症状（血压、心率、消化）。接受Onpattro治疗的患者在行走、营养状况和进行日常活动能力的评估中也有更高的得分。

“这一批准是更广泛的进步浪潮的一部分，这些进展使我们能够通过针对根本病因来治疗疾病，阻止或逆转病情，而不仅仅是减缓其进展或治疗其症状。在hATTR中，疾病会导致神经退化，可能表现为疼痛、虚弱和不能移动，”美国FDA局长Scott Gottlieb博士说：“像RNA抑制剂这样能改变疾病的基因驱动的新技术，有可能为医学界带来转变，使我们能更好地面对、甚至治愈衰弱疾病。我们致力于推进科学原则，以便有效地开发和审查突破性疗法的安全性和疗效，来改变患者的生命。”

“hATTR多发性神经病对治疗方法的需求历来已久。这种独特的靶向疗法为这些患者提供了一种创新的治疗方法，可以直接影响这种疾病的潜在病因。”FDA药物评估和研究中心神经病学产品部主任Billy Dunn博士说。

该药企Alnylam总部位于马萨诸塞州剑桥市，他们是少有的几家具有该独特技术能力研发以RNAi为基因治疗方法的研究机构。公司将以商品药名Patisiran作为临床用药上市。

相对于欧盟监管机构给出的上市条件，FDA的上市条件仅给了Patisiran一个相对精准(狭窄)的临床适应症——治疗罕见神经病变或神经损伤。FDA在宣布批准该药上市的发布会上未提及Onpattro对心脏症状的积极作用。

该公司CEO，John Maraganore先生表示，他们将继续与FDA合作，在临床应用过程中不断扩大该药的临床适应症范围。目前，在美国市场上还没有任何用于治疗该疾病的药物。

FDA局长也表示，该基因药将不是唯一的，未来将有更多、更精准的以基因治疗为“靶标”的药物上市。

FDA越来越强调和重视针对致病病因治疗疾病，特别是遗传性疾病，通过阻断或逆转由于基因突变而引起的病症，而不仅仅减缓疾病的进展或治疗临床症状。

根据临床与经济评论研究院的预测，Patisiran药的平均费用可能在45万美元/年，至少在六位数字内(几十万美元标价)。该评估预测还指出如果药价低于30万美元，可能将无法获益(评估最低折扣价约为34.5万美元 ）。

无论怎样，这将又是一例高价且精准的治疗药，是否患者能自费或医保报销，还是一轮新的争议和谈判。

根据先例，Alnylam公司愿意和医保公司探讨建立一种基于有临床疗效付费报销机制(即不见效果不收钱)，如果该药对某患者无临床疗效，则将全部退款。

从目前情形看，Patisiran可能第一例基于RNAi技术上市的基因药，但肯定不是唯一的。已知该公司自己现在就有三种在研发、基于RNAi的候选药。它们是治疗卟啉症的Givosiran；治疗原发性高草酸尿症罕见肾病的lumasiran；以及治疗血友病的Fitusiran。

该药Onpattro获FDA批准上市后，Alnylam将与安捷伦科技公司合作，后者负责该药生产。据悉，该药最早在周日发货到医院或临床治疗机构为患者提供治疗应用。

Onpattro出对hATTR淀粉样变性罕见病的神经系统症状和生活质量有明确改善，包括对心脏功能有积极作用，常见副作用是外周水肿和输液反应。

临床适应症建议：“Onpattro适用于治疗1期或2期多发性神经疾病的成年患者遗传性转甲状腺素导的淀粉样变性（hATTR淀粉样变性）”。

建议由具有遗传疾病知识的专科医生开具处方用于临床治疗。

原始出处：

[1] FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease, Retrieved August 10, 2018, from https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm616518.htm