复旦大学，最新Nature Immunology，肿瘤代谢调控免疫微环境的新机制！

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支链氨基酸是肿瘤细胞重要营养与信号分子，其分解产物支链α-酮酸（BCKAs）在肿瘤微环境中的作用尚不明确。肿瘤相关巨噬细胞是介导肿瘤免疫抑制的关键细胞，受Notch信号与微环境代谢共同调控，但代谢物如何影响该通路并重塑免疫微环境仍待阐明。

复旦大学雷群英教授、李金涛教授、尹淼团队以肿瘤代谢与免疫微环境交互调控为核心，系统揭示肿瘤细胞通过胞质酶BCAT1产生并分泌支链BCKAs，经巨噬细胞表面SLC16A1转运进入细胞后，直接结合并稳定Notch2活化片段NICD2，使其不被降解，进而驱动肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制型极化，抑制吞噬、诱发T细胞耗竭，最终促进肿瘤生长的全新肿瘤免疫抑制代谢轴。相关内容以“Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity”为题发表在《Nature Immunology》上。

【主要内容】

图1 Bcat1和Bcat2的丧失可减少肿瘤生长

敲除肿瘤细胞中的BCAT1或BCAT2均可抑制小鼠肿瘤生长、延长生存期，其中BCAT1缺失主要改变肿瘤免疫微环境，显著减少肿瘤相关巨噬细胞比例并增加CD8⁺T细胞与NK细胞数量，而BCAT2缺失主要影响肿瘤细胞自身代谢增殖，二者通过不同机制发挥抑癌作用。

图2 BCAT1通过酶促反应产生BCKAs调控肿瘤微环境

BCAT1敲低会降低肿瘤间质液中BCKAs水平，补充BCKAs可恢复肿瘤生长与免疫抑制巨噬细胞比例，临床非小细胞肺癌样本中也验证BCKAs水平与免疫抑制型巨噬细胞浸润呈正相关。

图3 BCAT1–BCKA轴促进TAM的免疫抑制表型

BCAT1-BCKAs轴驱动肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制表型极化，降低巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力，并促进CD8⁺T细胞耗竭，使肿瘤对PD-1免疫检查点抑制剂产生耐药，而BCAT2缺失不产生此类免疫调控效应。

图4 巨噬细胞通过SLC16A1吸收肿瘤细胞分泌的BCKAs

巨噬细胞通过转运蛋白SLC16A1（MCT1）摄取肿瘤来源的BCKAs，敲低或抑制SLC16A1可阻断BCKAs进入巨噬细胞，消除其诱导的免疫抑制表型，巨噬细胞特异性敲除SLC16A1也能完全逆转BCAT1缺失带来的抑癌与免疫激活效果。

图5 Notch2是BCKAs发挥作用的关键靶点

巨噬细胞特异性敲除Notch2后，BCKAs无法诱导免疫抑制极化，BCAT1缺失的抑癌作用也完全消失，证明Notch2是介导BCKAs调控巨噬细胞的核心分子。

图6 BCKAs的直接作用机制

BCKAs可特异性结合Notch2活化片段NICD2的PEST结构域关键位点W2427，阻碍E3泛素连接酶FBXW7对NICD2的识别与降解，从而稳定NICD2蛋白并持续激活Notch2信号。

图7 Notch2结合BCKA突变体消除了BCKA诱导的TAM激活

Notch2 W2427A结合位点突变小鼠进行体内验证，巨噬细胞中该位点突变后，BCKAs无法激活Notch2通路，不能诱导免疫抑制微环境，BCAT1也无法促进肿瘤进展。

【全文总结】

该研究明确了BCAT1调控免疫、BCAT2维持肿瘤代谢的功能分化，鉴定出BCKAs作为Notch2的内源性代谢激活因子，并在体内严格验证了这一通路的关键作用，为靶向肿瘤免疫代谢提供了新机制与潜在治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-026-02484-9