Neurology: CSF 葡萄糖苷酶活性与帕金森病患者痴呆症发病风险的关系. 

葡萄糖苷酶基因（GBA）的突变是PD的常见遗传风险因素。GBA编码的溶酶体酶Glucocerebrosidase（GCase）将主要的糖脂葡萄糖甘油酰胺水解成葡萄糖和神经酰胺。GC酶活性的降低损害了自噬溶酶体途径，导致α-突触核蛋白水平的增加，α-突触核蛋白是在PD患者大脑中发现的路易体的主要成分。此外，大量证据表明，GCase功能障碍与α-突触核蛋白聚集之间存在双向关系。

图1： 论文封面图

在临床上，携带GBA突变的PD患者（GBA-PD）与非携带者相比，发病年龄更早，认知障碍和进展为痴呆的风险更高。GBA的突变导致GCase活性和蛋白水平的降低，被认为是GBA-PD的疾病过程更加恶性的基础。

值得注意的是，在GBA-PD和非携带者的大脑中都发现了GCase的减少，这表明GCase在特发性PD的发病机制中也有作用。在这种情况下，一个重要的问题是GCase的功能障碍是否与GBA-PD和特发性PD更严重的疾病过程有关。

藉此，挪威运动障碍中心的Linn Oftedal等人，测量了PD患者在诊断时的CSF GCase活性，并分析了其与PD风险的关系。此外，鉴于GBA突变状态与痴呆症的发展之间的联系，他们分析了GCase活性与10年内PDD发展的可能联系。

主要的研究问题是。PD患者诊断时的GCase活性水平是否发生改变，诊断时的GCase活性是否与PDD的发展有关？

PD患者是挪威西南部正在进行的基于人群的纵向ParkWest研究的参与者，并被前瞻性地随访长达10年。在诊断时收集CSF并获得GBAmutation状态。对照样本来自没有神经退行性疾病的人。GC酶的活性是用一种有效的检测方法测量的。PD痴呆诊断是根据MDS标准设定的，并应用参数化的加速失败时间模型来分析GCase活性与无痴呆生存的关系。

研究招募了117名PD患者（平均年龄67.2岁，包括12名GBA突变携带者）和50名对照者（平均年龄64岁）。与对照组（1.20±0.35，n=50）相比，诊断时患有（平均±SD，0.92±0.40 mU/mg，n=12）或没有GBAmutations（1.00±0.37 mU/mg，n=105）的PD患者GCase活性降低。

图2：论文结果图

在诊断时，10年内发生痴呆的PD患者（0.85±0.27 mU/mg，n=41）的GCase活性低于未发生痴呆的患者（1.07±0.40 mU/mg，n=76，p=0.001）。基线GCase活性降低0.1个单位与PDD的快速发展有关（HR 1.15, 95% CI 1.03 to 1.28,p = 0.014）。

早期CSFGCase活性与PD痴呆的长期进展相关，将对GCase靶向疗法的临床试验设计和患者管理产生重要影响。"葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA）的突变是PD的常见遗传风险因素。GBA编码的溶酶体酶Glucocerebrosidase（GCase）将主要的糖脂葡糖甘油酰胺水解成葡萄糖和神经酰胺。

GC酶活性的降低损害了自噬溶酶体途径，导致α-突触核蛋白水平的增加，这是PD患者大脑中发现的路易体的主要成分。此外，大量证据表明，GC酶功能障碍与α-突触核蛋白聚集之间存在双向关系。

在临床上，携带GBA突变的PD患者（GBA-PD）与非携带者相比，发病年龄更早，认知障碍和进展为痴呆的风险更高。GBA的突变导致GCase活性和蛋白水平的降低，被认为是GBA-PD的疾病过程更加恶性的基础。值得注意的是，在GBA-PD和非携带者的大脑中都发现了GCase的减少，这表明GCase在特发性PD的发病机制中也有作用。在这种情况下，一个重要的问题是GCase的功能障碍是否与GBA-PD和特发性PD更严重的疾病过程有关。

在这项研究中，我们测量了PD患者在诊断时的CSF GCase活性，并分析了其与PD风险的关系。此外，鉴于GBA突变状态与痴呆症的发展之间的联系，我们分析了GCase活性与10年内PDD发展的可能联系。主要的研究问题是。PD患者诊断时的GCase活性水平是否发生改变，诊断时的GCase活性是否与PDD的发展有关？

研究招募了117名PD患者（平均年龄67.2岁，包括12名GBA突变携带者）和50名对照者（平均年龄64岁）。与对照组（1.20±0.35，n=50）相比，诊断时患有（平均±SD，0.92±0.40 mU/mg，n=12）或没有GBAmutations（1.00±0.37 mU/mg，n=105）的PD患者GCase活性降低。

在诊断时，10年内发生痴呆的PD患者（0.85±0.27 mU/mg，n=41）的GCase活性低于未发生痴呆的患者（1.07±0.40 mU/mg，n=76，p=0.001）。基线GCase活性降低0.1个单位与PDD的快速发展有关（HR 1.15, 95% CI 1.03 to 1.28, p = 0.014）。

早期CSF GCase活性与PD痴呆的长期进展有关，这对GCase靶向疗法的临床试验设计和患者管理有重要意义。

原文出处：

Oftedal L, Maple-Grødem J, Dalen I, et al. Association of CSF Glucocerebrosidase Activity With the Risk of Incident Dementia in Patients With Parkinson Disease. _Neurology_. Published online October 17, 2022:10.1212/WNL.0000000000201418. doi:[10.1212/WNL.0000000000201418](https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201418)