Nature Commun:硬核预防HIV,艾滋病还会是“不治之症”吗?

2021-06-16 生物探索 生物探索

1981年6月5日,美国疾病预防控制中心登载了5例艾滋病病人的病例报告,这是艾滋病在世界上的首次正式记载。人类致力于攻克艾滋病已有40年历史,期间曾有两例艾滋病治愈案例为大家所熟知,这一切似乎都预示着

1981年6月5日,美国疾病预防控制中心登载了5例艾滋病病人的病例报告,这是艾滋病在世界上的首次正式记载。人类致力于攻克艾滋病已有40年历史,期间曾有两例艾滋病治愈案例为大家所熟知,这一切似乎都预示着,艾滋病总有一天将会与“不治之症”这一称号无缘。

想要终结艾滋病,预防环节是科学家们关注的重点之一。近日,美国俄勒冈健康与科学大学研究团队在 Nautre 子刊发表了题目为 Antibody-based CCR5 blockade protects Macaques from mucosal SHIV transmission 的文章。其研究显示,人源化CCR5单克隆抗体 Leronlimab 能够有效预防恒河猴等非灵长类动物感染猿/人HIV病毒,这一研究成果将为人类预防HIV病毒感染提供新的临床治疗途径。

在目前HIV预防疫苗未研制成功的现状下,以抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)为主的暴露前预防性用药(pre-exposure prophylaxis,PrEP)是一种减缓艾滋病流行趋势的手段,但是,由于较低的药物依从性以及其耐药率的不断上升,ART疗法似乎陷入了僵局。在此前报道的两例艾滋病治愈案例中,科学家们发现,携带CCR5-Δ32变异的个体可以显着抵抗HIV感染,因此,CCR5是预防HIV病毒感染的理想靶点,此次的研究也是围绕靶向CCR5的 Leronlimab 展开探究,探索其是否能够成为有效的PrEP制剂。

在这项研究中,研究人员首先在体外扩散试验中评估了 Leronlimab 抑制HIV病毒在细胞间传播的能力,他们推断,在纯净且高度活化的CD4+T细胞体外培养系统中,100?μg/mL 的 Leronlimab 能够完全抵挡CCR5受体与HIV病毒的结合,从而防止病毒的扩散。试验结果证实了这一点,当使用相同浓度的 Leronlimab 进行扩散试验时,CCR5野生型捐赠者的CD4+T细胞能够完全抵抗HIV病毒的感染,其预防能力与携带CCR5-Δ32变异者的预防能力相当。在使用了25个HIV分离毒株进行试验后,研究人员发现,Leronlimab 能够模仿CCR5 Δ32/Δ32 在CD4+T细胞上的作用,完全抵抗HIV病毒的感染。

试验结果显示:Leronlimab 阻断了CCR5在体外的传播

随后,研究团队对 Leronlimab 能否作为PrEP以抵挡反复低剂量直肠内(intrarectal,IR)SHIV病毒的入侵进行了评估,他们将恒河猴作为被试分为3组,每组6只,组1为不进行任何治疗和预防的对照组,组2为按照每周 10?mg/kg剂量使用 Leronlimab 进行治疗的试验组,组3则为按照每2周 50?mg/kg剂量使用 Leronlimab进行治疗的试验组,其中,组2和组3代表了 Leronlimab 临床试验使用中的最低剂量与最高剂量。每组均进行连续8周的IR测试,受感染的被试将会被进行安乐死,未受感染的被试将进行长期监控。

试验结果显示,所有动物对 Leronlimab 都展现了良好的耐受性,没有出现不良临床反应,这证实了其在先前多个临床试验中所报道的高安全性。同时,组1未进行治疗的恒河猴全部被感染,组2有两只恒河猴被感染,而组3的所有被试都保持无病毒状态,这表明, Leronlimab 的使用让组3的所有恒河猴具备了防止感染HIV的抵抗能力,也显示了其作为PrEP在预防HIV病毒感染方面的可行性。

以Leronlimab作为PrEP的试验流程以及结果

研究在最后提到,Leronlimab 能够做到在家中皮下给药,与其他需要在诊所给药的肌肉内注射剂相比更具优势。同时,与恒河猴相比,人类的 Leronlimab 血浆半衰期显着延长,再加上人类CD4+T细胞上CCR5的表达较低,因此每月一次的 Leronlimab 或许就能足以预防HIV感染。而随着抗体工程技术的进步以提高血浆半衰期,Leronlimab 或许可以延长至每季度注射一次,从而通过降低给药频率来进一步提高药物依从性。

鉴于CCR5 Δ32/Δ32表型能够在抵抗HIV病毒感染的基础上对生命不产生威胁,同时 Leronlimab 的安全性也得到了进一步的验证,在未来,科学家们有必要对 Leronlimab 在艾滋病中的治疗和预防进行更加深入的研究。

原始出处:

Chang, X.L., Webb, G.M., Wu, H.L. et al. Antibody-based CCR5 blockade protects Macaques from mucosal SHIV transmission. Nat Commun 12, 3343 (2021).

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