五家顶尖医院联手：IDH突变型星形细胞瘤CDKN2A/B缺失，5年与10年生存期的天壤之别！

异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因（IDH1或IDH2）的突变定义了一类成人弥漫性胶质瘤，与IDH野生型胶质母细胞瘤相比，这类胶质瘤患者确诊时年龄相对更年轻，预后也更好。在IDH突变型胶质瘤中，有一小部分星形细胞瘤具有4级组织学特征且预后较差。在分子研究中，CDKN2A/B的纯合缺失可独立预测不良预后和较短的生存期。因此，2021年WHO分类标准现在也认可这一分子特征，即CDKN2A/B缺失足以将星形细胞瘤分类为IDH突变型、WHO 4级，而无需考虑组织学分级。在此，研究者对伴有和不伴有CDKN2A/B缺失的WHO 4级IDH突变型星形细胞瘤患者的预后进行了研究，以比较这两组患者，并评估影响患者生存的临床和影像学因素。研究者回顾性地确定了来自五个国际机构的79例在初诊时检测到CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤患者，同时设立了一个由51例IDH突变型、组织学分级为4级且未检测到CDKN2A/B缺失的星形细胞瘤患者组成的对照组。研究者收集了所有患者的临床和影像学特征。

研究者发现，与仅根据组织学标准判定为4级的肿瘤相比，CDKN2A/B缺失与显著更差的总生存期（OS；p = 0.0004）和无进展生存期（PFS；p = 0.0026）相关，其中位OS为5.0年，中位PFS为3.0年，而仅根据组织学标准判定为4级的肿瘤的中位OS和PFS分别为10.1年和5.0年。多变量分析证实，CDKN2A/B缺失是OS（HR = 3.51，p < 0.0001）和PFS（HR = 2.35，p = 0.00095）的一个强有力的负预后因素。此外，在存在CDKN2A/B缺失的肿瘤中，术前对比增强是OS更差（HR 2.19，95%CI 1.22 - 3.93，p = 0.0090）和PFS更差（HR = 1.74，95%CI 1.02 - 2.97，p = 0.0420）的一个显著预测因素。

这些研究结果强调了在IDH突变型星形细胞瘤中，CDKN2A/B缺失对预后的严重影响，同时也突显了进一步完善肿瘤预后分类的必要性。本研究成果为治疗试验提供了患者基线预后情况的关键基准，这表明在针对IDH突变型星形细胞瘤患者的临床试验设计和治疗决策过程中，除了组织学分级之外，评估CDKN2A/B状态同样至关重要。

研究背景

IDH1/2基因的突变是在年轻成人弥漫性胶质瘤中发现的具有决定性意义的基因变异。与患有IDH野生型胶质母细胞瘤的患者相比，患有IDH突变型星形细胞瘤的患者通常预后更好。然而，分子特征分析揭示了IDH突变型星形细胞瘤中存在一些亚组，这些亚组的疾病进展更为迅猛。在IDH突变型星形细胞瘤中确定的最具显著负面预后影响的基因变异是CDKN2A/B的纯合缺失。CDKN2A/B缺失是癌症中最常见的基因变异之一，在多种癌症类型中都有发现。这个基因位点编码p16激酶抑制蛋白，它通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6的活性来发挥肿瘤抑制作用。在缺乏p16对细胞周期G1期的调控时，CDK4/6活性增强，会导致视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）过度磷酸化，并加速细胞从G1期向S期的过渡。因此，这种肿瘤抑制因子的缺失消除了对细胞周期的关键抑制力量，进而导致细胞增殖增加和恶性肿瘤生长。

在IDH突变型星形细胞瘤的背景下，初诊时很少观察到CDKN2A/B缺失，据报道其发生率约为10%，并且很少与较低的组织学分级或少突胶质细胞起源相关。在复发时，尤其是在接受放射治疗后，或者在组织学分级进展的情况下，IDH突变型星形细胞瘤病例中CDKN2A/B缺失的频率会增加到30%至60%。当在初诊时检测到CDKN2A/B纯合缺失时，患者的预后会显著恶化，中位生存期为3至5年，而CDKN2A/B野生型肿瘤患者的中位生存期为7至12年。

2021年修订的WHO分类标准现在认可，CDKN2A/B缺失是一个独立的标准，足以将星形细胞瘤判定为IDH突变型、WHO 4级，而此前的这一分类仅基于肿瘤标本中是否存在栅栏状坏死或微血管增生的组织学特征。这一分类更新表明，需要持续进行多轮的预后分类优化迭代，因为之前被归类为2级或3级的预后较差的肿瘤，现在与组织学4级的肿瘤一同被纳入了4级队列，而且独立于分子特征的组织学特征之间的相对预后关系也需要重新评估。

鉴于CDKN2A/B作为IDH突变型星形细胞瘤中精准医学靶点的转化应用潜力日益增加，这一工作变得更加紧迫。由于在这个新定义的IDH突变型星形细胞瘤4级亚类中，关于生存预测因素的可用数据有限，研究者确定了一个大型的、国际性的IDH突变型星形细胞瘤伴CDKN2A/B纯合缺失的患者队列。在这项研究中，研究者试图明确CDKN2A/B纯合缺失对OS和PFS的影响，并将其与一个未检测到CDKN2A/B缺失且组织学分级为4级疾病的患者对照组进行比较，同时确定在携带CDKN2A/B缺失的患者中，具有生存预测作用的影像学因素。研究者在一个多中心的IDH突变型星形细胞瘤患者队列中证实了CDKN2A/B缺失具有强烈的负预后影响，确定了术前对比增强是CDKN2A/B缺失亚组中较短OS的一个新的预测因素，并为未来招募CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤患者的临床试验提供了重要的历史参考对照队列数据。

在CDKN2A/B缺失队列中，不同研究机构采用了不同的技术平台检测CDKN2A/B缺失，包括基因 panel、FISH等。为作对比，查询了麻省总医院的 IDH 突变型患者数据库，在数据库中的 67 例 WHO 4 级 IDH 突变型星形细胞瘤中，确定了 54 例未检测到 CDKN2A/B 纯合缺失的病例，其余 13 例存在 CDKN2A/B 纯合缺失的病例被纳入缺失队列。54 例病例中有 3 例存在 CDKN2A/B 半合子缺失（hemizygous deletion），已被排除。在对比队列剩下的 51 例病例中，15 例通过FISH和/或NGS未检测到 CDKN2A/B 缺失；其余 36 例病例的 CDKN2A/B 状态未知，因为这些病例的诊断是在 CDKN2A2/B 检测成为常规检查之前做出的。

研究结果

临床和影像学特征：

研究者回顾性地确定了来自五家不同机构（美国麻省总医院（n = 13）、美国丹娜 - 法伯癌症研究院（n = 16）、德国海德堡大学医院（n = 34）、德国德累斯顿大学医院（n = 6）以及中国上海复旦（n = 10）），在1993年至2023年间被诊断为IDH突变型星形细胞瘤且伴有CDKN2A/B纯合缺失的79例患者（表1）。重要的是，仅纳入了在初诊时就发现CDKN2A/B缺失的病例。各队列的患者人口统计学特征相似，男性占比58%，诊断时的中位年龄为36.2岁（表2），这与此前的报道一致。值得注意的是，各机构在辅助治疗的给药模式上存在差异（表1）。

表1

表2

研究同时从麻省总医院确定了51例IDH突变型、WHO 4级星形细胞瘤患者，这些患者的4级分级仅依据组织学特征判定，以此作为对照队列。该对照队列患者的中位年龄为37.9岁（CDKN2A/B未缺失组为35.0岁，CDKN2A/B状态未知组为39.4岁），男性占比63%。总体而言，CDKN2A/B缺失组、CDKN2A/B未缺失组和CDKN2A/B状态未知组的人口统计学特征匹配良好（表2）。

与CDKN2A/B缺失组患者相比，对照队列中仅依据组织学特征被判定为WHO 4级肿瘤的患者更有可能接受辅助放疗、化疗或两者联合治疗（表2）。值得注意的是，与CDKN2A/B缺失组相比，对照队列中接受辅助放疗联合替莫唑胺治疗的患者比例显著更高（100% vs. 81%，p = 0.001）。

CDKN2A/B未缺失组和CDKN2A/B状态未知组的术前对比增强发生率无显著差异（86.7% vs. 80.6%，p = 0.61）。值得注意的是，与对照队列相比，CDKN2A/B缺失组的术前对比增强发生率显著更低（表2），分别为58.2%和82.4%，p = 0.004。

CDKN2A/B纯合缺失对OS和PFS的影响：

在79例携带IDH突变且CDKN2A/B纯合缺失的星形细胞瘤患者队列中，中位随访时间为5.1年，观察到45起事件发生，中位OS为5.0年。基于54起疾病进展事件，该队列的中位PFS为3.0年。相比之下，51例仅根据组织学特征被判定为WHO 4级肿瘤的患者组成的对照队列，其中位OS为10.1年；其中携带IDH突变但未检测到CDKN2A/B缺失的15例星形细胞瘤患者，中位随访时间为3.9年，中位OS尚未确定；而36例CDKN2A/B状态未知的患者，中位随访时间为10.8年，中位OS为10.1年。同样，对照队列的中位PFS为5.0年（CDKN2A/B未缺失的患者为3.3年，CDKN2A/B状态未知的患者为5.9年）。尽管CDKN2A/B状态未知组中的少数病例可能存在CDKN2A/B缺失，但该对照队列的结果与Shirahata等人和Appay等人所报道的CDKN2A/B未缺失病例的结果相似。与基于组织学特征被判定为4级的肿瘤相比，通过对数秩检验分析（图1A和B），CDKN2A/B纯合缺失与显著更短的OS（HR为2.45，95%CI 1.51-3.99，P = 0.0004）和PFS（HR为1.95，95%CI 1.27-3.00，P = 0.0026）相关。重要的是，这个大型国际队列中观察到的OS和PFS显著缩短的情况，与先前在较小规模的单一国家队列中所描述的一致，这强调了该结果在真实世界场景中的普遍性。

图1

在一个经校正了CDKN2A/B状态、年龄、辅助治疗、切除范围以及术前对比增强情况的多因素Cox回归模型中，CDKN2A/B纯合缺失仍然是OS较短的强预测因素（HR = 3.51，95%CI 1.92-6.38，P < 0.0001；见表3）。同样，当校正相同的变量后，CDKN2A/B纯合缺失也与PFS较短相关（HR = 2.35，95%CI 1.41-3.90，P = 0.00095；见表3）。由于本队列中患者接受的治疗存在差异，接着专门研究了接受辅助放疗和化疗的患者的OS和PFS，以控制治疗可能带来的影响。研究者确定在CDKN2A/B缺失队列中有64例（81%）患者，以及在对照队列中有51例（100%）患者接受了先放疗后辅助化疗的初始治疗（表1）。在这一群体中，无论是单因素分析（OS：4.6年 vs. 10.1年，P = 0.0003；PFS：2.6年 vs. 5.0年，P = 0.0024；图2）还是多因素分析（OS：HR = 3.21，95% CI 1.75-5.86，P < 0.0001；PFS：HR = 2.25，95% CI 1.35-3.74，P = 0.0019）（表4），CDKN2A/B纯合缺失仍然与较短的OS和PFS显著相关。

表3

表4

图2

总之，这些生存数据表明，即使在控制与生存相关的关键变量时，CDKN2A/B纯合缺失对IDH突变型星形细胞瘤的预后也有很强的负影响。

CDKN2A/B缺失患者的生存预测因素：

尽管在现有文献中，CDKN2A/B纯合缺失对生存的影响已得到充分证实，但在这部分患者中，影像学方面的生存预测因素尚未得到全面研究。由于先前有报道称，在IDH突变型胶质瘤中，术前对比增强（CE）与较差的生存结局之间存在关联，研究者研究了在本研究的CDKN2A/B缺失队列中，对比增强是否具有预后意义。在46例（58%）CDKN2A/B纯合缺失的病例中存在术前对比增强，它与较短的OS（4.0年vs. 7.3年，HR为2.19，95%CI 1.22-3.93，P = 0.0090）和PFS（2.2年vs. 3.3年，HR = 1.74，95%CI 1.02-2.97，P = 0.0420）相关（图3）。在Cox回归分析中，在校正了一线治疗和年龄后，对比增强仍然与较差的OS显著相关，但与PFS无关（OS：HR = 2.49，95% CI为1.17-5.28，P = 0.0176；PFS：HR = 1.81，95% CI = 0.98-3.36，P = 0.0588）（表5）。相比之下，在仅根据组织学特征被判定为WHO 4级肿瘤的对照队列中，术前对比增强与OS（HR为1.95，95% CI为0.64-5.94，P = 0.239）或PFS（HR为1.40，95% CI为0.59-3.34，P = 0.487）之间均无关联。总体而言，这些数据表明，在初次诊断时进行的MRI上的术前对比增强，可能是CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤患者OS较短的一个重要预测因素。

图3

表5

讨 论

本研究展示了一个大型、多中心的WHO 4级IDH突变型星形细胞瘤患者队列的临床结局。研究从五家机构（麻省总医院、丹娜法伯癌症研究院、海德堡大学医院、德累斯顿大学医院以及中国上海复旦）中，确定了79例在初次诊断时被发现存在CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤患者。在这个地域分布广泛的队列中，报告的中位OS为5.0年，中位PFS为3.0年，这与先前的报道一致。这些结局与在仅基于组织学特征被判定为WHO 4级的IDH突变型星形细胞瘤对照队列中所观察到的情况形成了鲜明对比，在该对照队列中，中位OS和中位PFS分别为10.1年和5.0年。在校正了初始治疗、年龄以及术前对比增强情况后，CDKN2A/B纯合缺失仍然是OS和PFS极为强烈的负预后因素。

然而重要的是，尽管存在CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤以及具有坏死和/或微血管增生组织学证据的IDH突变型星形细胞瘤都被归为4级，但研究者发现，这两种被判定为4级的途径在预后意义上并不相同。同样，Appay等人在2019年研究了一个大型的IDH突变型星形细胞瘤患者队列，发现坏死和/或微血管增生的存在仅在不存在CDKN2A/B缺失的情况下才具有预后意义，这表明CDKN2A/B纯合缺失的存在使得对这些肿瘤的分级有必要进行根本性的改变。这突显了从单纯依据组织学特征进行队列分级，转变为纳入分子特征以做出准确预后预测的细微差别，强调了需要反复重新定义和重新评估预后队列，并发现更多的分子特征以使分类系统进一步现代化。过去，4级组织学特征之所以具有预后意义，很可能是因为它们所界定的队列更有可能存在CDKN2A/B缺失，而在没有可检测到的分子变异的情况下，这些组织学特征不能单独预测预后。

尽管这项研究受限于其回顾性研究的性质，但研究者试图通过对一部分在初始治疗阶段接受了放疗和辅助替莫唑胺治疗的患者进行分析，来控制患者之间以及不同机构间初始治疗方案差异所带来的影响。这项研究还受到一个事实的限制，即在对照队列中，许多病例的CDKN2A/B状态是未知的。尽管如此，这个对照队列清楚地强调了这样一个概念，即与使用分子特征来精准定义的患者队列相比，组织学特征更宽泛且更具多样性地划分了患者队列，而这会影响准确的预后判断。

此外，本研究检查了IDH突变且CDKN2A/B缺失的星形细胞瘤亚组患者中生存的影像学预测因素，确定了术前对比增强是总生存期恶化的一个预测因素。重要的是，研究者认定对比增强在这一患者群体中是一个与预后相关的变量。在IDH突变型胶质瘤患者的研究中，一个反复出现的主题是，在当前的分子诊断时代，随着对队列定义的每一次更新，那些传统上被认为会影响治疗结果的变量，如年龄和影像学上对比增强的情况，都需要进行反复的重新评估。特别是，关于在IDH突变型星形细胞瘤中，对比增强与生存之间是否存在关联，文献中的观点并不一致。本数据为这些不一致的发现提供了一个可能的解释，表明这种预后关系在不同的分子亚组之间可能并非是固定不变的。尽管本分析受到了CDKN2A/B未缺失亚组中非增强肿瘤数量较少的限制，但研究者发现，术前对比增强主要在IDH突变且CDKN2A/B缺失的星形细胞瘤亚组中起到了负预后因素的作用。

总体而言，这项针对IDH突变且CDKN2A/B缺失的星形细胞瘤患者的研究，是迄今为止已发表的最大规模的相关队列研究。该研究结果与先前的研究一致，先前研究表明CDKN2A/B缺失对IDH突变型星形细胞瘤具有强烈的负预后影响，这进一步证实了在这个大型、多中心的队列中，CDKN2A/B缺失对IDH突变型星形细胞瘤患者存在显著的负预后影响。对于未来的研究至关重要的是，本文所报告的结局数据，为未来的临床试验设计提供了一个关键的参考队列，以便探索针对这一目前缺乏有效治疗手段的患者群体的精准医疗靶点。

参考文献：

Wetzel EA, Nohman AI, Hsieh AL, Reuss D, Unterberg AW, Eyüpoglu IY, Hua L, Youssef G, Wen PY, Cahill DP, Jungk C, Juratli TA, Miller JJ. A multi-center, clinical analysis of IDH-mutant gliomas, WHO Grade 4: implications for prognosis and clinical trial design. J Neurooncol. 2025 Jan;171(2):373-381. doi: 10.1007/s11060-024-04852-7. Epub 2024 Oct 21. PMID: 39432026; PMCID: PMC11695381.