脑胶质肉瘤“误诊”为脑骨肉瘤，NGS检出胶质母细胞瘤特征性变异明确诊断

本研究报告了一例女性患者病例，该患者表现为复发性头痛和恶心。初次手术后，病理诊断提示为原发性脑骨肉瘤。然而，尽管接受了针对骨肉瘤的化疗，患者仍出现复发。通过全面的诊断复核（包括下一代测序[NGS]），发现了胶质母细胞瘤的典型突变。这些发现凸显了胶质肉瘤鉴别诊断的挑战，尤其是当典型的交替双相模式不明显时。复发性肿瘤显示广泛的软骨母细胞性骨肉瘤样区域，周围环绕着神经胶质组织，伴有血管增生和非典型神经胶质细胞，最终诊断为胶质肉瘤。本文研究结果强调了使用NGS协助病理学家准确诊断脑肿瘤的价值，尤其是在疑难病例中。这种方法与世界卫生组织（WHO）提出的逐步更新一致。

▲摘自《胶质肉瘤25例临床病理学特征及预后分析》

背 景

胶质肉瘤（GS）是一种罕见的胶质母细胞瘤组织病理学亚型，占病例的 2%。它们具有相似的年龄分布，男女比例为 1.6:1，且不幸的是，它们与胶质母细胞瘤同类肿瘤具有相同的不良预后。肿瘤的克隆进化被认为是胶质母细胞瘤细胞中观察到的表型变化的基础。类似骨或软骨样分化的模式极为罕见。在某些病例中，广泛的肉瘤样区域可能掩盖肿瘤的真实性质，从而使患者的临床管理复杂化。

病 例

患者女，48 岁，因突发性头痛（夜间将其唤醒）伴恶心及高血压危象入院。计算机断层扫描（CT）显示一病灶，大小为 49×37×49 mm，伴小钙化灶。磁共振成像（MRI）随后显示右侧颞顶叶病灶，呈明显强化，中央坏死，以硬脑膜为基底并伴硬脑膜尾征，内板骨质增生。该病灶伴明显周围水肿及占位效应，导致中线移位7 mm，提示为恶性肿瘤（图1A和B）。患者接受了右侧额顶颞开颅术，术中见一质软、边界清晰的结节状病灶，局部与硬脑膜粘连，但易于切除。实现肿瘤全切除，术后MRI扫描证实。未发现术后神经功能缺损。

▲图1 MRI影像

送检多个灰白色鱼肉样碎组织，总体积约 10 cm³，对全部样本进行了仔细检查。病理检查结果提示诊断为原发性脑骨肉瘤。镜下见病灶为细胞密集的脑内肿瘤，由束状梭形细胞组成，呈席纹状排列（图2）。可见广泛的类骨质岛，中央呈软骨样外观，与梭形细胞群界限清晰。梭形细胞、软骨样组织及骨细胞区域均显示核异型性及高核分裂活性（每 2 mm² 20个核分裂象）。坏死区占肿瘤体积的 50%。该明显类似骨肉瘤的病灶周围环绕密集的神经胶质组织，伴部分异型性及局灶性微血管增生，最初被解读为反应性胶质增生。免疫组织化学分析证实为骨肉瘤分化：类骨质岛中MDM2核表达阳性，而CDK4或STAT6核表达阴性；IDH1免疫组化阴性；GFAP在周边区域表达，在内部区域表达微弱。因此，该病灶被诊断为原发性脑软骨母细胞性骨肉瘤。全身CT未发现其他病灶。患者接受顺铂联合多柔比星化疗方案。

▲图2 具有骨肉瘤成分的胶质肉瘤

第 8 个月随访MRI显示局部复发：原切除腔内出现一新病灶，大小为 27×14×19.5 mm，同时额叶出现一 4.5 mm大小的结节状病灶（图1C和D）。由于患者在接受针对骨肉瘤的化疗后仍复发，由另一位病理医师依据非典型胶质灶的存在对初步诊断进行了重新评估，将其重新解读为胶质肉瘤。第二次手术后出现轻度左侧偏瘫。全身MRI未发现其他病灶。复发病灶的组织学表现与之前相似：广泛的软骨母细胞性骨肉瘤样区域，周围环绕伴血管增生的神经胶质组织及非典型神经胶质细胞；GFAP和ATRX表达阳性，IDH1和p53表达阴性。Ki-67增殖指数在骨肉瘤样区域为60%，在胶质区域为 20%。对首次是手术病灶进行了全面的下一代测序（NGS）检测。检测到 3 个体细胞突变：PTEN基因p.C136R突变、CDKN2A纯合缺失，以及TP53基因p.R175H突变。未观察到骨肉瘤的典型分子改变，包括CDK4、RUNX、MYC基因突变或MDM2扩增。因未检测到DICER、CIC、SMARCA或SMARCB基因突变，与原发性脑肉瘤相关的分子改变也被排除。遂行第二次开颅术切除肿瘤。结合首发病灶的组织学发现和NGS数据，对复发病灶进行显微切割，以通过NGS分别分析周边胶质母细胞瘤样成分和中央骨肉瘤样成分。两个成分中均发现相同的遗传学改变，包括PTEN基因p.C136R突变和CDKN2A纯合缺失。第二次样本未检出TP53突变。最终诊断为伴骨肉瘤样成分的胶质肉瘤。

讨 论

当组织学表现提示特定肿瘤类型但其位置引发疑问时，病理医师的专业判断至关重要。当存在明确的肉瘤样成分时，伴有轻微异型性的胶质区域若同时出现血管内增生或肾小球样结构，应警惕胶质肉瘤的可能。原发性和继发性颅内肉瘤均已得到充分认识，但其轴内或轴外位置的判断有时具有挑战性。本病例中，少量胶质成分被误认为反应性胶质增生，导致诊断主要聚焦于丰富的骨肉瘤样成分。遗传学分析可辅助诊断，尤其在本病例这类经验有限的罕见实体中，凸显其作为临床工具的价值。胶质肉瘤的遗传学仍知之甚少，其遗传学特征与胶质母细胞瘤相似，但EGFR扩增少见。胶质肉瘤最具特征性的遗传学改变为PTEN突变、CDKN2A缺失和TP53突变，同时缺乏EGFR扩增。

尽管形态学和免疫组织化学检查对于诊断胶质肉瘤至关重要且通常已足够，但当临床发现、疾病进展、影像学特征和组织学表现不一致时，探索潜在遗传学对决策具有价值。由于成本较高且对中枢神经系统肿瘤缺乏即时治疗应用，下一代测序（NGS）并非总是可行。然而，其应用日益广泛为这些肿瘤的诊断和预后带来挑战。中枢神经系统肿瘤的遗传学分析随着时间推移促进了WHO分类的完善。进一步表征胶质肉瘤有助于确定未来治疗的潜在分子靶点，例如PTEN或CDKN2A改变。尽管TP53在骨肉瘤和胶质母细胞瘤中均常见改变，但特定的TP53 p.R175H突变在胶质母细胞瘤中更常见且具有特征性，是胶质母细胞瘤中第二常见的TP53突变。该变异在复发胶质肉瘤中缺失，可能反映 10% TP53突变阳性细胞对化疗的反应，正如先前在乳腺癌和卵巢癌中所报道的那样。PTEN突变见于50%的胶质母细胞瘤。此外，胶质瘤是携带此处报道的p.C136R突变的五大肿瘤之一，而骨肉瘤通常表现为PTEN表观遗传沉默或杂合性缺失。值得注意的是，COSMIC数据库中骨肿瘤无PTEN p.C136R突变记录。CDKN2A纯合缺失存在于 60% 的胶质瘤中，支持本例患者胶质肉瘤的诊断。CDKN2A缺失仅见于 10% 的骨肉瘤，且大多数为胚系缺失，本例已排除。据研究人员所知，这两个基因的共缺失偶有报道。然而，尚无骨肉瘤同时存在CDKN2A缺失和PTEN突变的报道。尽管TP53、PTEN和CDKN2A改变的同时发生并非明确诊断依据，但本例中检测到的特定突变支持胶质肉瘤的诊断，因为这些遗传学改变在胶质母细胞瘤中常见。尽管存在组织病理学差异，但有假说认为胶质肉瘤的胶质成分和间充质成分均起源于单一神经干细胞，并共享特定遗传学改变。有趣的是，研究人员发现两个成分中存在相同的PTEN和CDKN2A起始突变，支持这一假说。

胶质肉瘤（GS）的骨肉瘤样分化罕见，尽管近年来取得进展，但描述其分子病理学特征的大样本研究仍然稀缺。总之，本研究对一例胶质肉瘤进行了全面的组织病理学分析并辅以遗传学研究，凸显了区分伴骨肉瘤样成分的胶质肉瘤与原发性脑骨肉瘤的复杂性。鉴于胶质肉瘤发生率更高，且恶性胶质成分可能不明显（ 由于早期转化为骨肉瘤，或由于肉瘤样成分可掩盖基础胶质母细胞瘤，使其不仅失去典型形态，还失去胶质免疫表型），胶质肉瘤应作为首选诊断。当典型的交替区域双相模式不明显时，这种鉴别可能具有挑战性。这些肿瘤类型的鉴别诊断应主要依靠形态学评估，下一代测序（NGS）在可能的情况下可作为辅助手段，以支持诊断并增进临床对中枢神经系统肿瘤遗传背景的理解。

参考文献：

Marti-Macia C, Navarro L, San-Miguel T, Megias J, Carbonell-Zamorano J, Sanchez-Pardo M, Roselló-Sastre E. Next generation sequencing unravels a gliosarcoma mimicking cerebral osteosarcoma. Rev Esp Patol. 2025 May 10;58(4):100825. doi: 10.1016/j.patol.2025.100825. Epub ahead of print. PMID: 40349619.