两年研究数据证实：deucravacitinib治疗中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效与一致的安全性

银屑病是一种常见的慢性、系统性免疫介导疾病，严重损害患者的身体健康、生活质量和工作效率。作为一个全球性严重问题，全世界至少1亿人受到各类银屑病的影响，其中欧洲约有1,400 万人，美国约有750 万人。近四分之一的银屑病患者的病情达中度至重度。高达90%的银屑病患者为寻常型银屑病或斑块状银屑病，其特征是界限清楚的圆形或椭圆形斑块，表面覆有银白色鳞屑。

尽管目前已有有效的系统性治疗方案，但许多中重度银屑病患者仍未得到充分治疗甚至未经治疗，且目前的治疗方案并无法满足其治疗需求。银屑病影响患者的情绪健康，带来日常与职场的社交压力，造成生活质量下降。此外，银屑病还与多种可能影响患者健康的合并症相关，包括银屑病关节炎、心血管疾病、代谢综合征、肥胖、糖尿病、炎症性肠病和抑郁症。

近日，百时美施贵宝公布了 POETYK PSO 长期扩展试验（POETYK PSO-LTE）的两年结果，证实deucravacitinib治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效与一致的安全性。deucravacitinib 的临床疗效在长达两年的研究中持续有效，在长期扩展试验的第 60 周时，观察病例的银屑病面积与严重程度指数改善至少75%（PASI 75）应答率为77.7%，静态医师整体评估皮损清除或几乎清除（sPGA 0/1）应答率为 58.7%。该研究数据（报告编号#133）正在2022 年 5 月 12 日至 14 日举行的欧洲皮肤病学会 （EADV）春季研讨会上公布。

“斑块状银屑病是一种慢性、系统性免疫介导的疾病，与多种严重的合并症相关。许多患者尚未得到充分治疗或对当前的治疗选择不满意，因此对新型治疗方式，尤其是口服药物仍存在较大未满足需求。”北方护理联盟NHS 基金会信托属索尔福德皇家医院顾问、皮肤科专家、曼彻斯特大学教授Richard B. Warren表示，“对临床医生和患者而言，在长期研究中显示出的持久疗效和明确的安全性特征对其作出治疗决策至关重要。此次新公布的两年数据有力提示了 deucravacitinib有望成为需要系统性治疗的中重度斑块状银屑病患者的口服治疗药物新选择。”

deucravacitinib是一种具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶 2（TYK2）变构抑制剂，也是一类新的小分子药物代表。deucravacitinib是首个且目前唯一正在进行多种免疫介导疾病临床研究的选择性TYK2抑制剂。百时美施贵宝对deucravacitinib的研发设计为选择性靶向 TYK2，从而抑制参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子白介素 (IL)-23、IL-12 和 1 型干扰素 (IFN) 的信号传导。 deucravacitinib 通过与 TYK2 的调节结构域结合实现高度选择性，促成TYK2 及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，deucravacitinib选择性地抑制 TYK2；且在治疗剂量下，deucravacitinib 不抑制 JAK1、JAK2 或 JAK3。

此次公布的deucravacitinib两年治疗总体安全性结果与既往报道的关键III期POETYK PSO-1 和POETYK PSO-2 研究结果一致，治疗横跨了2,482个患者年。不良事件（AE）仍以轻度或中度为主，最常见不良事件仍是鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。严重不良事件和导致停药的不良事件在过去两年中保持较低水平，且未观察到新的安全信号。由于 LTE研究中的额外随访恰逢全球新冠大流行峰值期，因此与POETYK PSO-1 和POETYK PSO-2研究相比，LTE研究中报告的新冠肺炎数量有所增加，但使用 deucravacitinib 治疗并未增加患者新型冠状病毒肺炎的感染风险或严重程度。LTE研究中患者的新型冠状病毒感染率、住院率和死亡率与全球流行病学的整体比率一致。两年内，在实验室数据（包括血液学、化学和脂质参数）中未观察到与基线相比产生的新趋势或具有临床意义的变化。

百时美施贵宝免疫学和纤维化开发高级副总裁Jonathan Sadeh博士表示：“百时美施贵宝不断开展前沿研究，旨在为饱受严重免疫介导疾病困扰的患者带来全新的、耐受性良好的潜在治疗选择，银屑病正是其中之一。deucravacitinib是全球首个具有独特作用机制的口服、选择性TYK2变构抑制剂，目前已有越来越多的临床证据证实其有望成为中重度斑块状银屑病患者的潜在口服治疗选择，填补当前银屑病治疗领域的空白，本次公布的长期随访结果更为此再添力证。”

据悉，deucravacitinib 正在全球临床试验中被评估用于治疗多种免疫介导疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病。deucravacitinib 用于治疗中重度斑块状银屑病的适应症正在接受包括美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲医学协会（EMA）在内的多个国际卫生机构的监管审查；此外，deucravacitinib用于治疗成人中重度斑块状银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病的适应症也在接受日本厚生劳动省的监管审查。

关于POETYK银屑病临床系列研究

POETYK银屑病临床系列研究主要用以评估选择性 TYK2 抑制剂（deucravacitinib）的疗效和安全性。全球III期POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究旨在评估deucravacitinib对比安慰剂和Otezla®（阿普米斯特）用于治疗中重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性。其中POETYK PSO-1共入组666名患者，POETYK PSO-2共入组1020名患者，这两项多中心、随机、双盲的研究用于评估deucravacitinib（6 mg，每日一次）对比安慰剂和Otezla（30 mg，每日两次）；POETYKPSO-2还包括第24周后的随机停药和再治疗期。

POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2研究的共同联合主要研究终点是，与安慰剂相比，在第16周达到PASI 75和sPGA 0/1应答的患者比例。关键次要研究终点包括与Otezla相比，在第16周达到PASI 75和sPGA 0/1（皮损清除或几乎清除）应答的患者比例。

在完成为期 52 周的 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 临床研究之后，患者可参加正在进行中的 POETYK PSO-LTE 试验（NCT04036435），以开放标签形式继续接受deucravacitinib（6 mg，每日一次）治疗。共计 1,221 名患者参加了这项长期扩展试验，并接受了至少 1 次deucravacitinib治疗。研究疗效采用治疗失败规则（TFR）插补分析法，并以修正的无应答者插补（NRI）和观察（as-observed，AO）分析进行敏感性分析，该方法常用于其他药物的类似分析 。除了 POETYK PSO-1、POETYK PSO-2 和 POETYK PSO-LTE，百时美施贵宝目前还开展了另两项III期研究以评估 deucravacitinib用于银屑病的治疗情况，分别是POETYK PSO-3（NCT04167462）和 POETYK PSO-4（NCT03924427）。

参考资料

1. Bristol Myers Squibb. Effectiveness and Safety of BMS-986165 Compared to Placebo and Active Comparator in Participants with Psoriasis (POETYK PSO-1). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03624127. NLM identifier: NCT03624127.
2. Bristol Myers Squibb. An Investigational Study to Evaluate Experimental Medication BMS-986165 Compared to Placebo and a Currently Available Treatment in Participants with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis (POETYK-PSO-2). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03611751. NLM identifier: NCT03611751.
3. Bristol Myers Squibb. Efficacy and Safety of BMS-986165 Compared with Placebo in Participants with Active Psoriatic Arthritis (PsA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03881059. NLM identifier: NCT03881059.
4. Bristol Myers Squibb. Long-Term Safety and Efficacy Study of BMS-986165 in Participants with Systemic Lupus Erythematosus. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03920267. NLM identifier: NCT03920267.
5. Bristol Myers Squibb. An Investigational Study to Evaluate BMS-986165 in Patients with Systemic Lupus Erythematosus. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03252587. NLM identifier: NCT03252587.
6. Bristol Myers Squibb. An Investigational Study to Evaluate the Safety and Effectiveness of BMS-986165 with Background Treatment in Participants with Lupus Nephritis. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03943147. NLM identifier: NCT03943147.
7. Bristol Myers Squibb. Safety and Efficacy of BMS-986165 in Subjects with Moderate to Severe Ulcerative Colitis (UC). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03934216. NLM identifier: NCT03934216.
8. Bristol Myers Squibb. An Investigational Study of Experimental Medication BMS-986165 in Participants with Moderate to Severe Crohn's Disease. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03599622. NLM identifier: NCT03599622.
9. Michalek, I. M., Loring, B. & John, S. M. Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization.
10. Langley RGB et al. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl II):ii18–ii23. doi: 10.1136/ard.2004.033217.
11. Pariser et al. A multicenter, non-interventional study to evaluate patient-reported experiences of living with psoriasis. J Dermatolog Treat. 2015;27(1):19-26. doi: 10.3109/09546634.2015.1044492.
12. Kimball A.B. et al. Psoriasis: is the impairment to a patient's life cumulative? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Sep;24(9):989-1004. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03705.x.
13. Menter A et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2008 May;58(5):826-50. doi: 10.1016/j.jaad.2008.02.039.
14. Ortonne JP, Prinz JC. Alefacept: a novel and selective biologic agent for the treatment of chronic plaque psoriasis. Eur J Dermatol. 2004 Jan-Feb;14(1):41-5. PMID: 14965795.
15. National Psoriasis Foundation. Psoriasis Statistics. https://www.psoriasis.org/psoriasis-statistics/. Accessed September 8, 2021.
16. Griffiths C & Barker J. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):263-271. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61128-3.
17. Alwan W et al. Pathogenesis and treatment of psoriasis: exploiting pathophysiological pathways for precision medicine. Clin Exp Rheumatol. Sep-Oct 2015;33(5 Suppl 93):S2-6.
18. Mahil S, Capon F & Barker J. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016 Jan;38(1):11-27. doi: 10.1007/s00281-015-0539-8.
19. Horn EJ et al. Are patients with psoriasis undertreated? Results of National Psoriasis Foundation survey. J Am Acad Dermatol. 2007;57:957-962.
20. Armstrong A. et al. Under-treatment of patients with moderate to severe psoriasis in the United States: analysis of medication usage with health plan data. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Mar; 7(1): 97–109.
21. Hrehorow, E et al. (2012). Patients with psoriasis feel stigmatized, Acta Derm Venereol. 92(1):67-72. doi:10.2340/00015555-1193.
22. Armstrong A, Harskamp C & Armstrong E. The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes. 2013. Dec 3;2(12):e54. doi: 10.1038/nutd.2012.26.
23. Dubertret L et al. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey. Br J Dermatol. 2006 Oct;155(4):729-36.
24. Oliveira, M., Rocha, B., & Duarte, G. V. Psoriasis: classical and emerging comorbidities. Anais brasileiros de dermatologia. Jan-Feb2015; 90(1), 9–20. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153038.
25. Neimann A et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2006;55(5), 829–835. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2006.08.040.