抗血管生成治疗联合放疗在肺癌中的应用前景如何
2019-09-01 佚名 肿瘤资讯
放疗是肺癌非常重要的治疗手段，临床前研究提示，放疗联合抗血管生成治疗，可能取得1+1＞2的效果。目前，已经有多项临床研究分别在局部晚期和晚期肺癌患者中探索这一联合治疗模式的疗效。特邀北京大学肿瘤医院的石安辉教授和北京大学第三医院的庄洪卿教授，共同探讨抗血管生成治疗联合放疗在肺癌中的应用前景。
放疗是肺癌非常重要的治疗手段，临床前研究提示，放疗联合抗血管生成治疗，可能取得1+1＞2的效果。目前，已经有多项临床研究分别在局部晚期和晚期肺癌患者中探索这一联合治疗模式的疗效。特邀北京大学肿瘤医院的石安辉教授和北京大学第三医院的庄洪卿教授，共同探讨抗血管生成治疗联合放疗在肺癌中的应用前景。
石安辉 教授，北京大学肿瘤医院放射治疗科，副主任医师 博士，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业青年委员会委员，中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届委员会放射外科学组委员，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养治疗专家委员会委员，世界华人肿瘤医师协会第一届华人肿瘤放射治疗协作组（CRTOG）执行委员会委员，中日医学科技交流协会热疗专业委员会委员，北京抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员兼秘书，北京医师协会理事，北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会理事兼总干事，北京医学奖励基金会肺癌青委会副主任委员兼放射治疗学组组长。
庄洪卿 教授，北京大学第三医院肿瘤放疗科 ，副主任 副主任医师，中华医学会放疗分会肺癌学组委员，中国抗癌协会放疗分会肺癌学组委员，北京医学会肿瘤放射治疗委员会常委，北京肿瘤防治研究会肺癌专委会常委，北京肿瘤学会肺癌专委会常委，北京肿瘤防治研究会免疫治疗专委会常委，北京放射治疗学会中枢肿瘤学组常委副组长 。
放疗在肺癌的治疗中应用广泛，放疗技术的发展促进疗效的提高
近15年来，放疗技术的发展非常迅速，同时放疗在肺癌中的应用也十分广泛，覆盖了早期、局部晚期和晚期肺癌。手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，但有部分患者因为身体原因不能耐受手术，还有小部分患者怯于手术的风险，拒绝手术。对于这部分患者，应当首选立体定向放射治疗（SBRT）。在欧美地区的很多回顾性研究数据显示：SBRT的5年生存率接近于手术，局控率达到90～95%。目前国内外权威指南均推荐不能手术或拒绝手术的早期非小细胞肺癌患者接受SBRT治疗。
对于局部晚期非小细胞肺癌，既往放疗采用对穿照射，放射性肺炎和食管炎的副作用大，放疗剂量无法提高，局控率较低。近20年来，放疗技术从三维适形放疗，发展到调强放疗和旋转调强放疗，放疗的毒副作用降低并得到很好控制，患者的局控率和生存得到改善。如RTOG 0617研究数据显示，患者的5年生存率达到30～40%，标准放疗剂量组中位总生存期（OS）达到28.7个月。因此放疗技术的发展，显着改善了患者的总生存。
对于Ⅳ期非小细胞肺癌，目前有化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种手段，尽管显着地改善了患者的生存，但很难实现治愈。化疗时代，患者的5年生存率约为5%，免疫治疗应用后将5年生存率提高到15%左右。临床中部分患者在使用化疗、靶向治疗或免疫治疗后，可以取得肿瘤缓解或控制，对于这部分人群，可以考虑给予局部干预，如手术或SBRT，能够改善患者的总生存。来自美国的一项研究入组了合并1～3个转移灶、系统性治疗后取得疾病缓解或稳定的患者，在给予局部SBRT治疗后，患者的中位OS从17个月提到41.2个月。另外来自欧洲的研究数据也显示，合并1～5个转移灶患者，局部治疗可以改善无进展生存期（PFS），中位PFS从6个月延长到12个月；中位OS从28个月提高到41个月，延长了13个月。因此，对于合并寡转移的Ⅳ期非小细胞肺癌，可以在全身治疗基础上进行局部放疗，能够明显延长患者的总生存。
在小细胞肺癌方面，治疗进展非常有限，化疗和放疗依旧是主要的治疗手段，对于复发转移的患者，治疗更加棘手。ALTER 1202研究探索了安罗替尼在小细胞肺癌三线及以上治疗上的应用，入组的患者均经过一线和二线治疗，大多属于复发难治性小细胞肺癌患者，约70%的患者具有放射治疗史。该研究为我们开辟了一个新的治疗途径，安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗小细胞肺癌，可以延长3.4个月的PFS，这一研究结果非常鼓舞人心。目前两组的OS数据尚未成熟，但生存曲线显示，两组分得非常开，我们期待最终的OS结果。通过临床观察，实际上部分患者应用安罗替尼的疗效较临床研究数据更好，缓解时间非常长，且药物毒副作用可控，安全性较优。ALTER 1202研究是一项Ⅱ期临床研究，我们期待更大样本量的研究结果能够进一步证实安罗替尼在复发性小细胞肺癌中的疗效，同时也希望安罗替尼能够尽早拿到小细胞肺癌的适应证，应用于临床，造福患者。
近几十年来，放疗技术得到了很大的发展。从20世纪60年代的普通放疗到90年代的适形放疗，到新世纪初期的调强放疗和立体定向放疗。立体定向放疗的特点是治疗次数非常少，治疗精度高，毒副作用小，在适应证范围内疗效也较传统放疗更优。此外，当前质子治疗的Flash radiation在临床前实验中取得了令人欣喜的初步结果，为立体定向放疗的发展做了新的探索。同时，免疫治疗时代又为立体定向放疗提供了新的角色，放疗联合免疫的治疗模式已经开始在晚期肺癌中进行研究，使放疗不仅仅作为局部治疗手段，同时为全身治疗助力。比如，对于寡转移的非小细胞肺癌患者，众多的临床研究结果显示，立体定向放疗联合全身免疫治疗，相比于单纯内科治疗，可以延长总生存期，而且立体定向放疗应用越充分，患者有生存获益越明显的趋势。综上，放疗技术几十年来取得了长足进步，同时，立体定向放疗以其学科交叉的明显优势，在和其他学科的融合方面也得到了深度发展。
立体定向放疗联合抗血管生成治疗在肺癌脑转移患者中有望达到1+1＞2的效果
脑转移是肺癌常见的远处转移部位，对于合并脑转移的患者，多数同时存在脑水肿，立体定向放疗本身也会引起脑水肿，临床治疗的风险比较高。抗血管生成药物的应用，可以减轻脑水肿，再结合立体定向放疗，可能达到1+1＞2的效果，减轻患者的症状，取得很好疗效。
另一方面，放射性脑坏死是立体定向放疗后的副反应之一，这部分患者既往没有特别好的治疗手段，研究发现脑坏死的主要机制是新生血管形成引起的通透性增加，造成患者脑水肿等症状，抗血管生成治疗是这类患者最主要的治疗方法之一，且效果还不错。因此立体定向放疗之后，若出现放射性脑坏死，抗血管生成治疗的应用可以起到保驾护航的作用。
安罗替尼目前已经获批非小细胞肺癌三线治疗适应证，且在脑转移患者中也观察到一定疗效，如果安罗替尼能够起到脱水效应，为立体定向放疗创造条件，那么也有可能发挥1+1＞2的效果。目前，我们正在进行一个多中心临床研究：盐酸安罗替尼联合立体定向放疗治疗晚期非小细胞肺癌伴水肿脑转移的临床研究，我们也期待研究结果为临床提供新的数据支持。
同步放化疗后未进展的局部晚期非小细胞肺癌，巩固/维持治疗的探索
既往对于不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌，同步放化疗是标准治疗。患者在完成治疗后进行随访观察。2017年PACIFIC研究结果公布，全球轰动，改写了指南。该研究入组了同步放化疗后未出现疾病进展的患者，给予Durvalumab巩固治疗，患者的中位PFS翻了3倍，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新的数据显示，巩固维持组3年总生存率达到57%。因此，目前对于局部晚期不可切除的非小细胞肺癌，标准治疗模式已经变成同步放化疗后给予Durvalumab巩固治疗。但遗憾的是，很多患者因为经济原因无法使用，同时Durvalumab尚未在国内获批，药物可及性也是一个问题，所以目前在我国，大多数患者尚无法接受免疫巩固治疗。
当前针对这类患者，在国内有很多临床试验正在进行中，包括同步放化疗联合免疫治疗后续再给予免疫巩固治疗、单纯的同步放化疗之后用免疫治疗进行巩固，我们也期待这些研究的结果。此外，我国自主研发的抗血管生成药物安罗替尼，目前已经获批用于非小细胞肺癌的三线治疗。在ALTER 1202研究中，也观察到安罗替尼在小细胞肺癌三线治疗显示出较好的疗效。目前安罗替尼在局部晚期非小细胞肺癌也进行了相关前瞻性多中心研究：同步放化疗后未进展的患者，2∶1随机分配接受安罗替尼巩固治疗或观察。安罗替尼能够同时抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，有可以防止放化疗后肿瘤复发的可能性，推测安罗替尼在患者进行放化疗后可能提供临床益处。我们期望这一研究能够重复PACIFIC研究结果，让患者在减轻经济负担的同时，也能够获得生存获益。
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