ACC.26丨周欣教授：心血管风险精准管理的前沿进展——血压干预与LDL-C靶目标值优化的最新临床证据

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当地时间3月29日，ACC.26学术会议的Late-Breaking Clinical Trials Ⅱ专场上公布了四项聚焦心血管风险精准管理的前沿研究，为高血压干预与LDL-C靶目标优化提供了关键循证依据。POCKETIN特邀天津医科大学总医院杨清教授团队深入剖析这些可能改变临床实践的重要证据。

01 药物治疗基础上采用DASH模式食品以降低血压：GoFreshRx随机临床试验结果

高血压是最重要的可干预心血管危险因素之一，尽管药物治疗普及率不断提高，但血压控制率仍不理想，尤其是在社会弱势群体中更为突出。膳食结构在血压调控中发挥重要作用，其中DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）饮食模式与血压降低存在显著关联。然而，将DASH饮食原则转化为日常饮食实践面临诸多挑战，包括食物获取、成本负担和营养知识等障碍。因此，如何通过可实施、可推广的方式，将循证饮食策略转化为长期可持续的干预手段，成为当前高血压防控领域的重要研究方向。基于此，本研究旨在评估通过“个体化DASH食材配送+营养师指导”的综合干预，是否能够在接受药物治疗的高血压人群中进一步改善血压及代谢指标，并观察其干预停止后的持续效应。

这是一项在美国马萨诸塞州波士顿开展的研究者发起的、个体随机、平行对照试验。研究纳入年龄≥18岁、过去6个月持续接受降压药物治疗、自我认定为非洲裔美国人或黑人、基线SBP120-150 mmHg且DBP<100 mmHg的参与者。入选人群需居住于食品资源相对匮乏且收入水平较低的社区，并具备基本的食物储存、烹饪和通讯设备。排除标准包括糖尿病、血清钾异常（≥5.0或<3.5 mmol/L）、eGFR<30 ml/min/1.73 m²以及存在明显饮食限制等情况，每个家庭仅允许一名成员参与。参与者按照1：1被随机分配至两组，接受为期12周的干预：（1）DASH组：由营养师指导的DASH饮食模式食材配送，每周一次，并结合定期营养咨询；（2）对照组：自行购买食物，并在第4、8和12周分别获得500美元经济补贴，同时提供DASH饮食宣传材料。详细研究流程包括筛查、基线评估及随机分组，见图1。在3个月时进行主要终点评估；之后进入无干预的维持期，并于6个月时再次随访，以评估干预效果的持续性。主要终点为3个月时SBP较基线的变化。次要终点包括3个月及6个月时BMI、动态血压、HbA1c、血脂水平以及血清钾和肌酐的变化。饮食依从性通过多种方法综合评估，包括24小时尿液钠钾检测、24小时膳食回顾等。

本研究共纳入176例参与者，其中DASH组89例，对照组87例。研究结果显示在3个月后，DASH组的SBP较基线降低了7.0 mmHg，而对照组降低了2.0 mmHg，两组差值及95%CI为-5.0（-8.0, -1.9），P=0.002。在接下来的3个月无干预期间，DASH组和对照组的SBP较3个月时的测量水平均无显著变化，而6个月与基线相比的变化差异仍具有统计学意义，降低了4.4（-7.7，-1.2）mmHg，见图2。DBP和LDL-C水平在DASH组也具有相同趋势。 此外，3个月后，DASH 组24小时尿钾/钠比值的变化幅度大于对照组。然而，两组之间的尿钾或尿钠测量值没有差异，见图3。在3个月时，与对照组相比，DASH组24小时自我回忆的饱和脂肪摄入量显著降低，DASH指数得分升高。在6个月时，DASH组和对照组的DASH指数得分仍存在显著差异。

图1. GoFreshRx试验研究设计

图2.两组的SBP水平在3个月和6个月时的变化

图3. 两组24h尿钾、尿钠以及尿钾/钠的比较

专家点评

这项研究结果显示，在已接受降压药物治疗的人群中，通过为期12周的DASH饮食食材配送联合营养师指导，可使SBP较对照组额外下降约5 mmHg，同时DBP及LDL-C水平也显著改善。并且该降压效果在干预结束后3个月仍部分维持。

既往研究虽然表明DASH饮食模式可以降低血压，但其在真实世界中的推广始终面临依从性不足的问题，尤其是在不同文化背景和饮食习惯差异显著的人群中，单一、标准化的饮食模式往往难以长期坚持。而这项研究并未简单复制固定的DASH食谱，而是通过营养师指导，结合本地可获得食材，并允许参与者根据家庭结构和饮食偏好进行自主选择，从而形成既符合DASH原则、又贴近个体生活方式的饮食方案。这种“个体化+本地化”的干预方案显著提升了可接受性与可执行性。此外，进一步分析其结果发现尽管传统观点强调“限钠”在降压中的核心作用，但本研究并未观察到尿钠的显著差异，却发现钾/钠比值的改善与血压下降相关。这一结果提示，相较于单一电解质的控制，多个电解质的整体优化可能在血压调控中发挥更为关键的作用。

总体而言，该研究进一步强化了一个重要理念，即高血压的生活方式管理不应局限于单一模式的推广，而应更加注重“因地制宜”和个体化策略。通过改善食物可及性并结合文化适配，有望在真实世界中实现更可持续的血压控制效果。

02 KARDINAL研究：评估Tonlamarsen治疗未控制高血压的2期临床试验

高血压作为全球最常见的慢性疾病之一，其控制率长期不理想，尤其是在需要联合多种降压药物治疗的患者中，血压达标率依然偏低，这一现象与药物依从性差及现有治疗策略的生物学局限密切相关。肾素–血管紧张素–醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS）在血压调控中发挥核心作用，而血管紧张素原（angiotensinogen, AGT）作为该系统的上游限速底物，其水平直接影响下游血管紧张素II的生成，从而调控血管张力与血压水平。近年来，靶向AGT的核酸类治疗逐渐成为研究热点，通过抑制肝脏AGT合成，有望实现更持久且不依赖每日服药的降压效果，从而改善依从性问题。Tonlamarsen作为一种新型反义寡核苷酸药物，能够特异性抑制肝细胞中AGT的表达，但其在接受多药治疗且血压仍未控制的患者中的疗效和安全性尚缺乏系统评价。因此，有必要通过随机对照试验明确其在复杂临床背景下的真实降压效果及潜在机制。

本研究为一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tonlamarsen在未控制高血压患者中的疗效与安全性。研究纳入年龄≥18岁、正在接受2-5种降压药物治疗且诊室SBP介于135-170 mmHg之间的参与者。排除了继发性高血压、eGFR<30 mL/min/1.73m²及血钾＞5.1 mmol/L的参与者。本研究于2025年2月至2025年8月共筛查519例患者，其中279例进入安慰剂导入期，206例进入主动给药阶段接受单次90 mg Tonlamarsen治疗。最终在首次给药4周后，共198例患者被随机分配至安慰剂组（98例）或持续每4周一次Tonlamarsen治疗16周组（100例）。研究采用三阶段设计：首先为4周安慰剂导入期，其次所有入组患者接受一次90 mg Tonlamarsen皮下注射作为主动导入期，随后在第4周按照1:1随机分配进入双盲阶段，分别接受每4周一次Tonlamarsen或安慰剂，共持续16周，见图4。

研究主要终点为第20周血浆AGT水平相对基线的百分比变化及诊室SBP变化。关键次要终点包括血压达标率、家庭自测血压变化及DBP变化等。安全性终点涵盖高钾血症、低血压、肾功能下降及肝功能异常等不良事件。

图4. KARDINAL试验研究设计

研究结果显示，在第20周时，持续用药组血浆AGT水平较基线下降67.2%，而单次给药后转安慰剂组为23.0%，组间差异为-44.1%（-51.9，-36.4）（P<0.0001）。然而，在诊室SBP变化方面，两组均下降6.7 mmHg，未观察到额外降压获益。第20周SBP<130 mmHg的比例在持续用药组与对照组分别为26%与23%，差异无统计学意义。家庭自测血压方面，单次给药组较基线升高2.8 mmHg，而持续用药组下降0.3 mmHg，两组差值为-3.1 mmHg，但未达到统计学显著性（P=0.08）。此外，两组在诊室DBP变化（约-2至-3 mmHg）方面亦无显著差异，且家庭血压≥150 mmHg的发生比例相似，见图5。在安全性方面，两组总体不良事件发生率相近（37% vs. 46%），严重不良事件发生率分别为2.1%和5.0%，整体发生率较低。

图5. 两组的终点发生情况

专家点评

本研究结果显示尽管Tonlamarsen能够显著且持续降低AGT水平（下降幅度达67%），但并未带来额外的血压下降，其SBP降低幅度与单次给药后停药组完全一致（均约-6.7 mmHg）。这意味着在已经接受多药治疗（尤其是包括ACEI/ARB）的患者中，进一步从RAAS最上游进行干预，其降压效应并未进一步扩大。这意味着在临床实践中，对于“多药联合仍未控制”的患者，单纯强化同一通路（RAAS轴）可能收益有限。或许应优先考虑RAAS活性较高或尚未接受RAAS抑制治疗的人群，例如早期高血压患者、特定遗传背景人群，或某些特殊状态（如妊娠相关高血压后人群）。未来研究应进一步明确最可能获益的人群并探索其对长期心血管终点的影响。另外，值得注意的是，该研究采用了“主动导入期（active run-in）”设计，使所有患者在随机前都接受过Tonlamarsen，这有可能低估药物真实的降压差异。因此，在临床解读时应谨慎判断。

03 动脉粥样硬化性心血管疾病患者强化低密度脂蛋白胆固醇目标值设定

既往大量随机对照试验证实，通过强化他汀治疗或联合依折麦布、PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平并减少心血管事件风险。然而，关于明确的LDL-C目标值仍在讨论之中。随着证据积累，欧美指南逐步将极高危患者的LDL-C控制目标从<70 mg/dL进一步下调至<55 mg/dL，但这一更严格目标主要基于间接证据，缺乏直接比较不同目标水平的随机对照试验支持。在此背景下，Ez-PAVE研究旨在通过随机对照试验直接比较两种LDL-C控制目标（<55 mg/dL vs. <70 mg/dL）在ASCVD患者中的临床获益，从而填补这一关键证据空白。

本研究为一项在韩国开展的多中心、开放标签、随机对照优效性试验，共纳入3048例年龄19-80岁的ASCVD患者，定义包括既往急性冠脉综合征、稳定型心绞痛伴影像学证据、既往血运重建史、卒中或外周动脉疾病等。所有患者按1:1随机分配至强化目标组（LDL-C<55 mg/dL）与常规目标组（LDL-C<70 mg/dL），同时在各组内进一步随机分配治疗策略（他汀单药或他汀联合依折麦布），并允许根据需要逐步强化治疗（包括PCSK9抑制剂）。主要终点为3年内心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、任何血运重建或不稳定型心绞痛住院的复合终点，次要终点包括各单项事件及其他复合终点，同时系统评估安全性事件。

经过1:1随机分组后，强化目标组有1526例，中位LDL-C为67 mg/dL。常规目标组有1522例，中位LDL-C为59 mg/dL。1年后的随访结果显示，强化目标组中位LDL-C为56 mg/dL，常规目标组为66 mg/dL，二者在随访期间始终保持稳定差异。此外，强化目标组达标率在3年时为60.8%，而常规目标组达标率为68.1%，见图6。在主要终点方面，强化目标组3年累计事件发生率为6.6%，显著低于常规目标组的9.7%，HR及95%CI为0.67（0.52–0.86），见图7。从终点构成来看，强化目标组在非致死性心肌梗死及任何血运重建显著风险上显著获益。在关键次要终点中，强化目标组均与更低的风险存在关联。

亚组分析显示，强化降脂在不同年龄、性别、是否合并糖尿病或慢性肾病等人群中均呈一致趋势，未见显著交互作用。安全性方面，新发糖尿病（约16%）、血糖控制恶化、肌肉症状、肿瘤及肝酶升高等均无显著差异，反而肌酐升高发生率在强化目标组更低（1.2% vs. 2.7%，P=0.004）。

图6. 随访期间两组的LDL-C水平变化

图7. 两组主要终点发生率

专家点评

这项研究结果显示在ASCVD二级预防人群中，将LDL-C控制目标从传统的<70 mg/dL进一步降低至<55 mg/dL，可以在3年内显著降低主要心血管复合终点事件风险，且未观察到安全性风险的增加，特别是肌酐升高发生率在强化组更低，这提示强化降脂并未增加肾功能风险，甚至可能存在潜在保护作用。值得注意的是，强化目标组与常规目标组的LDL-C水平差异仅约10 mg/dL，但却带来显著风险下降，这有可能与长期低LDL-C水平的累积效应有关。另外，开放标签设计可能引入治疗行为偏倚，例如医生在强化组中更积极调整药物，有可能放大干预效果。总而言之，本研究结果为当前指南推荐的更严格LDL-C目标提供了直接的随机对照证据支持，也在一定程度上回应了长期以来“是否有必要进一步降低LDL-C目标”的临床争议。

04 依洛尤单抗在无显著动脉粥样硬化患者中的应用：VESALIUS-CV研究结果

既往多项随机临床试验已证实他汀类药物、高强度他汀及联合非他汀类降脂药物在心血管事件预防中的作用。然而，目前绝大多数证据来源于既往发生过心肌梗死或卒中的患者，即“二级预防”人群，对于尚未发生临床事件但具有高风险特征的“一级预防”人群，尤其是合并糖尿病但无明确动脉粥样硬化证据的患者，强化降脂治疗的获益仍存在较大争议。一方面，传统指南通常对该类人群推荐中等至高强度他汀治疗，而对进一步联合非他汀药物（如PCSK9抑制剂）的推荐较为保守；另一方面，随着对“终生暴露于LDL-C负荷”理念的深入理解，越来越多研究提示，早期强化降脂可能通过延缓斑块形成而带来长期获益。因此，在尚未出现显著动脉粥样硬化的高危人群中，是否应更早、更强地降低LDL-C水平，成为当前心血管预防领域的重要科学问题。

本研究来源于VESALIUS-CV试验的预设亚组分析，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入来自33个国家774个研究中心的12257例患者。总体入选标准为：无既往心肌梗死或卒中史，LDL-C≥90 mg/dL，并伴有动脉粥样硬化或高风险糖尿病（如病程≥10年、需胰岛素治疗或存在微血管并发症）。本亚组分析进一步限定为“无已知显著动脉粥样硬化”的患者，即无既往血运重建、无≥50%动脉狭窄、且冠状动脉钙化积分<100 Agatston单位，同时均合并糖尿病。最终共纳入3655例患者，其中1849例随机分配至依洛尤单抗组（140 mg每2周皮下注射），1806例分配至安慰剂组，所有患者均接受优化的背景降脂治疗。研究采用1:1区组随机分配，并按LDL-C水平及地理区域分层。主要终点设定为双重终点，包括3组分主要不良心血管事件（3-P MACE，由冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中构成）和4组分主要不良心血管事件（4-P MACE在3-P MACE基础上增加缺血驱动的血运重建）。次要终点涵盖多个复合终点及单一终点指标，包括全因死亡。

研究结果显示在脂质亚组分析中，依洛尤单抗可使LDL-C在48周时较基线下降约51%（95%CI 57%-45%），达到中位52 mg/dL，而安慰剂组为111 mg/dL。96周时依洛尤单抗组LDL-C进一步降至44 mg/dL，同时非HDL-C和载脂蛋白B分别下降43%和40%。

随访期间，依洛尤单抗组共有83例患者发生3-P MACE，安慰剂组发生117例。与安慰组相比，依洛尤单抗组的3-P MACE风险下降31%（HR 0.69, 95%CI 0.52-0.91, P=0.009）。4-P MACE方面，依洛尤单抗组发生127例（7.6%），安慰剂组发生178例（10.5%），风险降低31%（HR 0.69, 95%CI 0.55–0.86, P=0.001），见图8。进一步的landmark分析显示，治疗获益在1年后更加明显，3-P MACE和4-P MACE风险分别降低41%和39%。

在次要终点中，依洛尤单抗组在多个复合终点上均表现出一致获益，包括心肌梗死、卒中或血运重建复合终点风险降低34%（HR 0.66, 95% CI 0.52-0.85），冠心病死亡、心肌梗死或血运重建降低31%（HR 0.69, 95% CI 0.54-0.89），心血管死亡、心肌梗死或卒中降低32%（HR 0.68, 95% CI 0.52–0.88）。单一终点方面，依洛尤单抗组的血运重建，心血管死亡风险及全因死亡风险均下降，见图9。

安全性方面，两组不良事件、严重不良事件及因不良事件停药比例相似，未观察到统计学差异。

图8. 两组不同终点的Kaplan-Meier曲线

图9. 两组主要及次要终点发生率

专家点评

长期以来，PCSK9抑制剂的获益证据主要集中于已发生心血管事件或存在明显动脉粥样硬化负荷的患者。而该研究结果显示，对于合并高危糖尿病且无已知显著动脉粥样硬化病变的患者，在降脂治疗基础上加用依洛尤单抗，将LDL-C降至接近40–50 mg/dL水平，依然可以有效且安全地降低主要心血管事件风险。这意味着对于糖尿病这一高危人群，单纯依赖他汀可能不足以达到最佳风险控制，未来可能需要更积极的“早期联合降脂策略”。同时，这也对当前LDL-C目标值提出挑战即一级预防人群是否也应考虑更低的目标。有趣的是，同时发布的Ez-PAVE研究结果显示，在ASCVD二级预防人群中，将LDL-C控制目标从传统的<70 mg/dL进一步降低至<55 mg/dL，可以在3年内显著降低主要心血管复合终点事件风险。两项研究都在提示，对于高危个体，无论其处于疾病预防的哪个阶段，或许可以采用更激进的LDL-C控制目标（如<55 mg/dL），以最大限度地降低残余风险。

此外，在没有明显动脉粥样硬化的情况下，依洛尤单抗的获益在治疗1年后才开始明显显现，提示动脉粥样硬化的预防需要更早、更持续的干预。当然，在将这一证据转化为临床实践之前，我们仍需审慎考虑其局限性。作为一项预设亚组分析，结果应被视为探索性，需前瞻性验证。此外，“无显著动脉粥样硬化”并不等同于“无动脉粥样硬化”，由于未进行系统影像学筛查，仍可能存在隐匿性斑块，从而在一定程度上也影响了结果解释。