Nat Med:为什么胖了?或许是因为瘦素基因失调

2019-03-10 符苏 生物探索

肥胖是一种疾病,影响着全球6.5亿人。当我们看着体重秤上的数字感慨,非常想知道为什么会变胖,为什么我们会比别人更容易胖。科学家们也在试图找出答案。

肥胖是一种疾病,影响着全球6.5亿人。当我们看着体重秤上的数字感慨,非常想知道为什么会变胖,为什么我们会比别人更容易胖。科学家们也在试图找出答案。

近日,洛克菲勒大学的科学家与西奈山医学院合作者发现,在小鼠身上,调节瘦素(Leptin)分泌的细胞机制发生改变,可能会导致一种肥胖。而这种肥胖可以用瘦素疗法进行治疗。来自人类遗传学研究的证据进一步表明,类似的机制可能导致一部分患者肥胖。

研究结果以“Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity”为题发表在《Nature Medicine》杂志上。

瘦素如何调节肥胖?

瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素,是机体抵抗肥胖的重要物质,可抑制食欲、维持体重和血糖平衡。25年前,洛克菲勒基金会科学家Marilyn M. Simpson教授发现了瘦素。“我们已经了解了很多关于瘦素的知识,”研究助理、论文主要作者Olof Dallner表示,“但是围绕它的作用机制却一直是个谜。”

据了解,编码瘦素的基因受相邻的DNA序列和调控因子的调控,这些调控因子在脂肪细胞中激活瘦素基因,并控制瘦素的生成量。在探索这一过程时,Dallner和他的同事们将注意力集中在其中一个调节因子上,即长链非编码RNA (long non-coding RNA,简称lncRNA)。

当研究人员设计了没有这种特定lncRNA的小鼠并喂以高脂肪食物时,结果发现小鼠变胖了,它们脂肪细胞产生的瘦素水平明显减少。这一不寻常的发现向科学家们表明,如果没有lncRNA的帮助,瘦素基因无法表达正常水平的瘦素。相比之下,一组喂食相同食物的对照组小鼠体重增加,并产生了预期水平的瘦素。

此外,当这些低瘦素水平小鼠接受瘦素注射治疗时,它们的体重减轻了。换句话说,瘦素“治愈”了它们。研究人员说,这提出了一种令人兴奋的可能性,即一些由类似的基因异常导致肥胖的人也可以通过瘦素疗法减肥。瘦素的一种药物形式在2014年获得了FDA的批准。

一项全基因组关联研究(GWAS)的大型研究的数据也证实了这一观点——确实存在具有这种潜在瘦素抑制突变的肥胖人群。该研究包括4.6万多人的完整基因图谱,结果显示, lncRNA发生改变的人,瘦素水平较低。

一种潜在的治疗方法

“目前,尚不清楚有多少肥胖患者是瘦素基因失调造成的,但我们有理由相信,瘦素可能导致多达10%的肥胖病例。”Dallner如是说道。

Dallner花了近9年时间致力于这项研究。对他来说,肥胖人群的异质性(不同的人因为不同的原因而肥胖)是这项研究中最有趣的发现。他说,“我们开始研究小老鼠体内的瘦素基因,最后得出的结论是,不同的机制可能结果也不一样。”

他进一步解释说,大多数肥胖的人会对瘦素产生抗药性(瘦素通常会抑制他们的食欲),因为他们有很多脂肪。脂肪细胞产生大量瘦素,随着激素的累积,大脑似乎停止了对瘦素的反应。但是有很大一部分人肥胖,他们的瘦素水平相对较低。我们现在认为,他们中的许多人可能拥有这些或类似的基因变异,影响瘦素基因的表达。这使得他们从早期就开始减少瘦素水平,容易比其他人更饥饿。

然而,这些人对这种激素仍然很敏感。早期的临床研究表明,瘦素水平较低的肥胖者在接受瘦素治疗后,体重确实显著减轻。但到目前为止,人们还不清楚这些病例背后可能的机制。

虽然lncRNA和瘦素基因之间的确切相互作用还不清楚,但毫无疑问,这两者是有联系的。Dallner说,“当我们研究lncRNA时,我们意识到它完全与瘦素共同调控。它在瘦素表达的地方表达。瘦素下降时,lncRNA下降,反之亦然。”

总之,这项研究提供了第一个实验证据,证明肥胖的发病机制与糖尿病一样,可能是由瘦素抵抗或瘦素表达减少引起的。此外,研究结果表明,即使瘦素水平升高的个体,只要他们的脂肪量低于正常水平,也可能对瘦素治疗产生反应。因此,这些发现对瘦素治疗部分肥胖的潜在作用具有直接意义。

原始出处:
Olof S. Dallner, Jill M. Marinis, Yi-Hsueh. Lu, et al. Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity. Nature Medicine. March 2019.

相关资讯

JAMA Netw Open:肥胖者运动可保护膝关节!美国10年随访研究!

体重过重、膝关节受损或手术史、衰老及慢性膝关节症状都会增加膝关节炎风险。有这些因素的高危患者也总是不愿意做些剧烈一点的运动,认为有损膝关节。事实有时候总超乎想象。

Lancet:肥胖的年轻人更容易感染COVID-19

迄今为止,多项研究已经证明,在这场席卷全球的新冠肺炎(COVID-19)“大流行”中,老年人及身体状况不佳的人群往往是病毒侵扰的对象,而年轻人受影响的可能性更小。不过,最近《柳

NEJM:利拉鲁肽治疗青少年肥胖

在肥胖症青少年中,使用利拉鲁肽联合生活方式干预可显著降低患儿BMI

JCEM:GLP-1受体激动剂治疗肥胖、多囊卵巢综合征和不孕

GLP-1RA的减肥效果为拓宽PCOS患者的治疗选择提供了机会。

Diabetes Obes Metab:利拉鲁肽治疗超重和肥胖1型糖尿病患者疗效

利拉鲁肽可改善血糖,降低肥胖和SBP。利拉鲁肽还会刺激脂质氧化和产热增加,同时又保持了瘦肉体重。

CELL:癌基因ALK竟也帮助瘦子吃不胖

最近,研究人员在一个表型独特的爱沙尼亚队列中,对代谢健康的瘦人(全人群BMI谱的最低6个百分位数)进行了GWAS研究。