基于2022年WHO分类768例甲状腺乳头状癌12种亚型的临床病理、家族易感性及基因突变特征比较

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迄今为止，基于2022年世界卫生组织（WHO）甲状腺肿瘤分类对甲状腺乳头状癌（PTC）亚型临床行为进行的全面评估仍然有限。本研究回顾性分析768例接受手术治疗的PTC患者，根据2022年WHO分类系统将其分为12种亚型。对这些亚型的临床和病理变量进行了比较分析，包括发病率、发病年龄、性别、病灶解剖位置、病灶大小、淋巴结转移、包膜侵犯、肿瘤微环境特征、家族易感性和基因突变。

在识别的12种亚型中，弥漫硬化亚型（DSS）发病率最高，其次是包裹亚型（ES）和伴纤维瘤病/筋膜炎样间质亚型（WF/FLS）。梭形细胞亚型（SCS）发病率最低。观察到WF/FLS亚型发病率呈年度上升趋势。与整体PTC队列相比，DSS亚型个体中多灶性病变的发生率显著更高（p<0.05）。靴钉亚型（HS，鞋钉亚型）、高细胞亚型（TCS）、DSS和Warthin瘤样亚型（WLS）的淋巴结转移率显著升高。与更广泛的PTC人群相比，ES亚型中桥本甲状腺炎的患病率显著较低（p<0.05），而WLS亚型中显著较高（p<0.001）。包括实体亚型（SS）、WF/FLS、HS和WLS在内的亚型表现出较高的家族性肿瘤病史频率。尽管所有亚型的基因突变率均升高，但未发现统计学显著差异。

2022年WHO分类定义的甲状腺乳头状癌亚型表现出不同的人口学、病理学和分子学特征。靴钉、高细胞、弥漫硬化和Warthin瘤样等亚型表现出侵袭性特征，而包裹、浸润性滤泡和嗜酸细胞型则呈惰性病程。WF/FLS亚型的高家族率和上升趋势为其可能的遗传和微环境影响提供了新的见解。识别这些基于亚型的差异可能有助于优化手术决策、风险分层和术后监测策略。

研究背景

近年来，甲状腺癌的发病率呈持续上升趋势。2022年，甲状腺癌是中国第三大最常诊断的恶性肿瘤。分化型甲状腺癌代表甲状腺癌的主要类别，其中甲状腺乳头状癌（PTC）占该组恶性肿瘤的大多数。2022年第五版世界卫生组织（WHO）内分泌和神经内分泌肿瘤分类修订了PTC亚型的分类，将亚型数量从（第四版定义的）14种减少到12种。这一更新框架更加重视甲状腺肿瘤的病理和分子特征，构成亚型划分的基础。这一统一分类方法的实施提高了诊断准确性，特别是对于直径小于1cm的甲状腺微小乳头状癌。它也有助于早期发现具有侵袭性生物学行为的亚型，为评估微小癌复发风险提供了相关标准。每种PTC亚型在发病率和临床病理行为方面均表现出不同模式。病灶大小和多灶性、基因突变谱、肿瘤家族史和肿瘤微环境等参数影响各亚型淋巴结转移的潜能。高细胞（TCS）、柱状细胞（CoCS）、靴钉（HS）、实体（SS）和弥漫硬化（DSS）等亚型以侵袭性临床行为和高淋巴结转移倾向为特征。相比之下，包裹（ES）、浸润性滤泡（IFS）和嗜酸细胞（OS）等亚型通常表现出较低的侵袭潜能，并与更有利的预后结局相关。由于其低患病率，某些罕见亚型（如透明细胞（CCS）、梭形细胞（SCS）和伴纤维瘤病/筋膜炎样间质PTC（WF/FLS））的可用数据有限。尽管一些研究使用2022年WHO分类检查了个别PTC亚型的临床病理特征，但针对所有12种公认亚型（特别是罕见类型）的发病率和临床风险进行全面比较分析的研究仍然缺乏。

研究方法

对2017年1月至2023年6月期间接受甲状腺癌或结节性甲状腺疾病手术治疗的768例PTC诊断患者（包括10例未明确亚型和145例良性甲状腺结节）的临床记录进行回顾性分析。患者筛选流程详见图1。其中，758例具有明确PTC亚型的个体根据第五版WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类（2022）标准被分为12种不同的细胞亚型。在12种PTC亚型与整体PTC队列（n=768）之间以及各亚型之间进行了比较分析。变量包括发病年龄、性别、病灶大小和多灶性、淋巴结转移、包膜侵犯、肿瘤微环境特征、与甲状腺癌相关的基因突变谱和家族易感性。靶向基因包括BRAF、NRAS、KRAS、HRAS、TERT、CCDC6-RET、PAX8-PPARγ和ETV6-NTRK3。

图1

基于标准，PTC被分为12种亚型：ES、IFS、OS、DSS、TCS、HS、CoCS、SS、SCS、Warthin瘤样亚型（WLS）、CCS和WF/FLS。家族性甲状腺癌被定义为包括同代和代际遗传病例。同代家族性癌症是指同一代家族中有两个或以上个体共享共同祖先（父母或祖父母）并患有甲状腺癌。代际家族性癌症涉及不同世代的受影响个体，如亲子或祖孙关系。

研究结果

人口统计学和临床特征：

收集了2017年1月至2023年6月期间接受甲状腺癌手术治疗的780例个体的临床数据。该队列包括5例滤泡状甲状腺癌、6例甲状腺髓样癌和1例甲状腺未分化癌。主要甲状腺癌亚型的分布见图2A，具有明确组织学特征的PTC次要亚型（n=758）分布见图2B。各PTC亚型和整体PTC的5年发病率趋势见图3。按PTC亚型分层的人口统计学和临床详情见表1。

图2

图3

表1

性别分布和发病年龄：

PTC的总体男女性别发病比为1:3.04（190:578）。ES的男女性别发病比显著低于整体PTC（p<0.01），而WLS显著高于整体（p<0.05）。其余10种亚型与整体PTC之间的性别分布未观察到显著差异（p>0.05）。两两比较显示，ES亚组与WF/FLS、DSS、OS、IFS和WLS亚组之间的性别分布存在显著差异（分别为p<0.01、p<0.05、p<0.005、p<0.05和p<0.01）。CoCS与OS和WLS亚型之间（分别为p<0.05和p<0.01），以及HS与WLS亚型之间（p<0.05）也发现了其他显著差异。未发现其他两两比较存在显著差异（p>0.05）。

PTC个体的平均诊断年龄为48.3±13.5岁。SS的平均年龄最小（43.5±20.6岁），SCS最大（56.7±17.5岁）。12种PTC亚型与整体PTC组之间的平均发病年龄无统计学显著差异（p>0.05）。然而，两两比较显示WLS亚型与TCS、OS和IFS亚型之间（均p<0.05），以及CoCS与IFS亚型之间（p<0.05）存在显著差异。未发现其他两两比较存在显著差异（p>0.05）。

解剖分布：

在所有PTC病例中，单侧与双侧癌比为721:96，表明11.75%的病例存在双侧病变。左右侧分布比为407:497。12种亚型中任何一种与整体PTC队列之间的单侧与双侧发病率比均未发现统计学显著差异（p>0.05）。

病变多灶性：

在25.32%的PTC病例中发现了多灶性疾病。在12种PTC亚型中，仅DSS与整体PTC组相比显示出显著更高的多灶性病变发生率（p<0.05）。与整体PTC组相比，其他亚型在病灶多灶性方面未显示出显著差异（p>0.05）。两两比较进一步证实，DSS亚组的多灶性肿瘤比例（33.75%）显著高于OS亚组（p<0.05）。各亚型间未观察到其他多灶性的显著差异（p>0.05）。此外，对各亚型播散性与非播散性病灶比率的分析显示，与整体PTC组相比无统计学显著差异，各亚型之间亦无显著差异（p>0.05）。

肿瘤大小分布：

肿瘤大小根据2022年美国癌症联合委员会（AJCC）指南和2022年中国甲状腺癌诊疗指南进行分类。小于1cm的病变根据肉眼和显微镜下可见性进一步分为三个类别（≤1cm、≤0.5cm和≤0.2cm）。此分类旨在确保亚组间样本量均衡以进行比较，并促进对肿瘤大小与淋巴结转移之间关联的更详细分析。与整体PTC队列相比，CoCS、ES和IFS亚组的肿瘤大小存在显著差异（分别为p<0.05、p<0.005和p<0.001），而其余亚型未观察到显著差异（p>0.05）（表2）。

表2

各亚型甲状腺包膜侵犯率：

在本队列中，PTC个体的总体包膜侵犯率为9.22%（78/846）。WF/FLS亚型的包膜侵犯率（16.28%）显著高于整体PTC组（p<0.05）。其余PTC亚型与整体PTC组之间未观察到包膜侵犯率的显著差异（p>0.05）。两两比较显示，WF/FLS亚型的包膜侵犯率显著高于HS、DSS和ES亚型（分别为p<0.001、p<0.001和p<0.005）。

各亚型淋巴结转移：

在研究人群中，29.25%（248/848）检测到VI区淋巴结转移（表3）。该区域转移发生率最高的是SS亚型（75.00%），其次是HS和WLS亚型（均为42.86%）。HS亚型的转移率显著高于整体PTC组（p<0.01），而IFS亚型的VI区转移率（17.82%）显著较低（p<0.05）。其余PTC亚型与整体PTC组之间在VI区转移方面未观察到显著差异（p>0.05）。两两比较显示，HS亚型的转移率显著高于WF/FLS、CoCS、OS和IFS亚型（分别为p<0.01、p<0.05、p<0.001和p<0.005）。IFS亚型的转移率也显著低于SS和WLS亚型（两者均p<0.05），并且OS和WLS亚型之间观察到显著差异（p<0.05）。未发现其他两两比较存在统计学显著差异（p>0.05）。

表3

II-V区淋巴结总体转移率为4.72%（40/848）（表4）。ES亚型发生率最高（6.99%），其次为WF/FLS（6.20%）、HS（5.95%）、TCS（5.88%）、DSS（4.79%）、WLS（4.76%）和CoCS（4.62%）。IFS亚型发生率最低（0.99%）。然而，这些差异在各亚型之间或与整体PTC组相比均无统计学显著性（p>0.05）。

表4

PTC亚型和良性结节的组织微环境：

病理分析显示，44.11%的PTC个体在组织微环境中未观察到显著改变（表5）。与整体PTC组相比，ES亚型的桥本甲状腺炎发生率显著较低（p<0.05），而WLS亚型则显著较高（p<0.001）。其余亚型与整体PTC组之间的桥本甲状腺炎发生率未发现统计学显著差异（p>0.05）。滤泡性增生结节的发生率在TCS和IFS亚型中显著高于整体PTC组（分别为p<0.05和p<0.001），而在CoCS亚型中显著较低（p<0.05）。

表5

将PTC与良性结节进行比较时，PTC中桥本甲状腺炎的发生率显著更高（47.39%，p<0.001）。此外，微钙化在PTC中略多见（14.61%），尽管这一差异无统计学显著性（p>0.05）。相比之下，其他组织形态（腺瘤、滤泡性增生结节、胶质性增生结节、纤维化/胶原化、乳头状增生和非典型上皮增生）的发生率在PTC中显著低于良性结节（前三类p<0.001；后三类p<0.05）。其他组织类型，包括胶质结节、非典型上皮增生和亚急性甲状腺炎，在PTC中的频率也低于良性结节，尽管这些差异无统计学显著性（p>0.05）。

各亚型甲状腺癌家族史：

研究队列中家族性PTC的总体发生率为5.01%。家族性发生率最高的是SS亚型（25.00%），其次是WLS（11.11%）、WF/FLS（9.24%）、HS（6.49%）和CoCS（5.45%）。在TCS、SCS和CCS亚型中未观察到家族性PTC病例。WF/FLS、HS、CoCS、SS和WLS亚型的发生率均高于总体家族性发生率，而其余七种亚型则较低；然而，这些差异均未达到统计学显著性（p>0.05）。WF/FLS亚型的家族性发生率显著高于ES亚型（p<0.05）。未发现其他两两比较存在统计学显著差异（p>0.05）。

PTC亚型和良性甲状腺结节的基因突变：

在接受分子检测的PTC患者中，总体基因突变率为87.82%（137/156）。突变率最高的是TCS亚型（100%，3/3），其次是HS（94.44%）、DSS（93.75%）、WF/FLS（90.62%）和CCS（88.89%）。SS和SCS亚型的突变率最低（66.67%）。尽管各亚型突变率在66.67%至100%之间，但这些差异无统计学显著性（p>0.05）。然而，PTC的突变率显著高于良性甲状腺结节（p<0.001）。PTC中特定基因变异的频率如下：单一BRAF突变（81.69%）、BRAF和TERT共突变（2.60%）、NRAS突变（1.30%）、CCDC6-RET重排（1.30%）和KRAS突变（1.30%）。值得注意的是，在19例（12.46%）PTC中，所检测的8个基因均未检出突变。

讨 论

PTC通常被分类为低度恶性肿瘤，预后良好。因此，一些研究者指出手术干预可能不必要，主张对诊断为甲状腺癌的个体进行主动监测和定期随访。PTC良好的临床结局归因于以下几个因素：低侵袭性细胞亚型比例高；无基因突变或单一位点突变而非联合突变占主导；健康筛查的进步使得小肿瘤的早期检测成为可能；以及肿瘤免疫微环境对侵袭和转移的抑制作用。尽管具有这些有利特征，但日益增长的PTC临床知识导致了关于仅根据肿瘤大小是否需要延长随访或区域淋巴结清扫的持续争论。

在本研究中，观察到某些亚型即使病变较小且侵袭性不高，仍表现出区域淋巴结转移、腺内播散或包膜外组织侵犯。这些发现表明，在此类病例中，延迟手术治疗可能增加疾病进展或复发的风险。此外，省略淋巴结清扫可能允许残留肿瘤细胞转移至远处区域或导致局部复发。因此，对于确诊为特定侵袭性PTC亚型的个体，建议在亚型识别后立即进行手术干预。既往文献报道了PTC个体中VI区淋巴结转移率相对较高。在本研究中，VI区转移的发生率为29.25%，主要涉及T1和T2期肿瘤，因此表明早期淋巴受累率较高。基于这些发现，推荐进行VI区中央区淋巴结清扫以最小化复发风险，同时保护喉返神经和甲状旁腺等关键解剖结构。

甲状腺癌的组织病理学亚型在预测其侵袭潜能和转移行为方面起着关键作用。每种亚型呈现不同的临床和生物学特征，组织学分类在评估术后复发风险时至关重要。影响复发风险的其他因素包括肿瘤大小、淋巴结状态、包膜侵犯和突变类型。病理亚型也为术后辅助甲状腺激素抑制治疗的应用决策提供信息。

关于罕见PTC亚型（包括CCS、SCS、WLS和WF/FLS）的临床和生物学特征数据仍然有限，原因在于缺乏大规模研究。在本队列中，诊断为WF/FLS亚型的个体数量相对较多（n=119），且其发病率呈年度上升趋势。值得注意的是，该亚型表现出较高的家族性遗传频率和包膜侵犯率，并且更常与淋巴结转移相关。这些特征表明WF/FLS亚型表现出更具侵袭性的生物学行为，因此值得更多的临床关注。在本研究报告里，伴纤维瘤病/筋膜炎样间质PTC（WF/FLS）的发病率为15.69%，而文献报道为0.03%-0.5%。这种显著偏差可能归因于多种因素。首先，可能是单中心研究人群的选择偏倚，包括种族、社会结构或地理位置的差异。其次，2022年WHO版本的新分类和诊断标准可能对该小亚型乳头状癌的诊断产生影响。另外，也可能是在特定时间段内过度暴露于某些危险因素所致。本研究表明WF/FLS亚型不仅有9.2%的家族遗传倾向，还有16.3%的包膜侵犯率。Takada等人也报道该亚型易发生甲状腺包膜侵犯（28.6%），提示其易于局部浸润和转移。研究者在此亚型中观察到的较低包膜侵犯率可能与所观察人群的肿瘤大小、年龄分布、局部微环境和免疫状态有关。Takada等人报道WF/FLS亚型是一种罕见肿瘤，由两种成分组成：伴有BRAF突变的纤维瘤病和伴有CTNNB1突变及β-catenin核表达的纤维瘤病。

在当前队列中，PTC的总体男女性别发病比为1:3.04，与既往流行病学发现一致。此外，各亚型的平均诊断年龄均低于当代临床指南中概述的55岁阈值。早期病例占主导地位可能反映了诊断能力的提高和对早期筛查益处的认识增强。

此外，有报道称双侧或多灶性病变间存在不一致的亚型。在本研究中，5.99%（46/768）的多灶性PTC病例由两种或以上组织病理学亚型组成。多灶性是PTC的标志性特征，并被认为促进其转移和复发潜能。在评估的12种PTC亚型中，仅DSS表现出显著更高比例的多灶性病变（33.75%），表明DSS亚型可能在肿瘤播散和复发方面代表高风险组。在本研究的人群中，有96例双侧甲状腺癌，662例单侧癌，630例单灶癌，以及217例多灶癌。本研究的统计数据显示，有56例双侧单灶癌，23例一侧单灶癌而对侧多灶癌，15例双侧多灶癌，164例单侧多灶癌，以及495例单侧单灶癌。由于单侧多灶癌患者数（164例）显著高于双侧甲状腺癌患者数（96例），肿瘤病灶的多灶性与甲状腺双侧受累之间的关联可能不显著。

甲状腺癌的淋巴结转移通常与远处转移和肿瘤复发风险升高相关。在本研究中，VI区淋巴结转移见于29.25%的病例。转移率最高的亚型主要是那些被分类为高危的亚型。有趣的是，尽管WLS罕见，但其淋巴结转移率相对较高（42.86%），提示在该亚型个体中需要提高手术考量。

与良性结节相比，桥本甲状腺炎的发生率显著升高（47.39%，p<0.001），尤其是在WLS亚型中。这一发现表明桥本甲状腺炎与甲状腺癌的发展之间可能存在正相关。此外，在14.61%的病例中观察到砂粒体样钙化。尽管这种增加无统计学显著性，既往研究表明微钙化可能是PTC的危险因素。

PTC家族性遗传的总体发生率为5.01%。在几个亚型中观察到更高的家族性患病率：SS（25%）、WLS（11.11%）、WF/FLS（9.24%）、HS（6.49%）和CoCS（5.45%）。相比之下，在TCS、SCS或CCS中未发现家族性病例，可能由于样本量较小。两两比较表明WF/FLS亚型可能受遗传因素影响更大。

PTC的总体基因突变率为87.82%，各亚型间突变频率相对一致。BRAF-V600E位点突变的高发生率（81.69%）尤其值得注意，表明与PTC的发生存在强关联。PTC相比良性结节的突变率显著更高（p<0.001）支持了基因变异在PTC发病机制中的作用。尽管本研究报道的BRAF V600E突变率（81.7%）高于癌症基因组图谱（TCGA）2014年报道的（约59.7%）以及Liu等人报道的（27.7%），但Zhang等人报道的T1a期甲状腺乳头状癌中BRAF V600E突变率82.0%与本研究报道的发生率相对一致。各报道间的差异可能与所关注的甲状腺癌研究人群的病理亚型、肿瘤临床分期和样本量差异导致的偏倚有关。此外，研究人群中不同种族间的BRAF V600E突变率差异也可能是影响因素。

当前对于小甲状腺癌（特别是直径小于1cm的肿瘤）的治疗方法仍存在争议。一些研究者主张观察性管理。然而，本研究的发现强调了即使是T1期（尤其是T1a）肿瘤也可能表现出显著的淋巴结转移率，从而为临床文献提供了贡献。本研究观察到29.25%的VI区淋巴结转移率，提示对于确诊或高度怀疑为恶性的小病灶，早期手术干预可能是必要的。这一决策应个体化，并受到组织学亚型侵袭性、遗传性甲状腺癌家族史、多灶性存在和相关基因突变等因素的指导。

多灶性是PTC的公认特征，增加了分期和预后的复杂性。在一些个体中，同一患者的不同肿瘤灶中同时存在从低风险到高风险的多重亚型。这些个体尽管肿瘤直径相对较小，但常表现为多发性淋巴结转移。这种多灶性和多克隆性表现使T分期的准确判定变得复杂。当前指南在多灶性病例中常使用最大肿瘤的最大直径进行T分期。然而，这种方法对于准确分期涉及多种亚型多灶的病例可能不足。目前尚无统一标准，这种共识的缺乏突显了未来细化T分期方案的必要性。PTC的单克隆与多克隆细胞起源理论也值得进一步研究，因为它可能为多发原发性甲状腺癌的发生提供重要见解。

这些发现源自对每种组织病理学亚型的全面分析，增强了对PTC异质性的理解，并阐明了其亚型分类相关的复杂性。研究结果通过为预后评估提供信息和辅助亚型特异性治疗计划，具有实际临床价值。准确和详细的细胞亚型识别能够实现个体化的复发和转移风险评估，以及为诊断不同形式PTC的个体量身定制的随访策略。未来研究将旨在进一步阐明细胞亚型与基因突变之间的关联，及其各自对PTC患者淋巴结转移、包膜侵犯和多灶性疾病发展的影响。

特别值得注意的是，“微小癌”这一术语在2022年分类中被移除，而本队列的绝大多数为微小癌病例。既往文献很少涉及微小癌中的亚型分层；本研究中采用的分层分析因此可能解释了亚型患病率的差异。大样本量（n=768）进一步最小化了单中心选择偏倚。

尽管本研究报道的非PTC发生率为1.54%，显著低于文献报道的发生率（10%-15%），这种偏差的主要原因可能是单中心研究样本的选择偏倚；然而，这种偏倚并不影响我们对甲状腺乳头状癌12种亚型临床生物学行为的研究，因为主要亚型的发病率偏倚不影响甲状腺乳头状癌12种亚型的结构比例。

本研究发现弥漫硬化型的发病率和多发病灶率均较高，包裹型发病率高且易合并桥本甲状腺炎，靴钉（HS）、高细胞和DSS的淋巴结转移率高，罕见亚型WF/FLS亚型发病率显著上升且具有家族遗传倾向以及较高的包膜侵犯率。这些不同细胞亚型的临床特征使得外科医生在处理甲状腺癌病灶时需要制定个体化的手术方案和随访策略。

本研究是一项单中心回顾性横断面研究。尽管样本量相对较大，但尚未经过外部单位验证，有待更多类似研究验证。在本实验中，未进行多因素回归分析筛选淋巴结转移的独立预测因素。此外，基因检测主要分析了BRAF基因对甲状腺癌的影响，而其他甲状腺癌相关突变基因（如RAS、TP53和PIK3CA）未纳入统计分析。

本研究是系统评估2022年WHO分类下所有12种PTC亚型的最大单中心系列之一。通过关联临床、病理和微环境特征，它为东亚人群队列中家族性发生、多灶性和淋巴结转移模式建立了更新的参考值。这些发现强调了亚型导向的临床管理的必要性，并提示当前的TNM或ATA风险系统可能受益于基于组织学亚型行为的细化。

总之，本横断面分析表明，2022年WHO分类定义的甲状腺乳头状癌亚型表现出不同的人口学、病理学和分子学特征。靴钉、高细胞、弥漫硬化和Warthin瘤样等亚型表现出侵袭性特征，而包裹、浸润性滤泡和嗜酸细胞型则呈惰性病程。WF/FLS亚型的高家族率和上升趋势为其可能的遗传和微环境影响提供了新的见解。识别这些基于亚型的差异可能有助于优化手术决策、风险分层和术后监测策略。未来需要整合全面基因组谱分析（如TERT、RAS、CCDC6-RET、TP53和PIK3CA）的多中心研究以阐明亚型特异性致癌机制。

参考文献：

Xu, YJ., Qian, C., Kong, WQ. et al. Reinterpretation of the clinical and biological behaviors of papillary thyroid carcinoma subtypes within the 2022 WHO classification: a cross-pal study of 768 cases. World J Surg Onc 24, 48 (2026). https://doi.org/10.1186/s12957-025-04153-x