Molecular Psychiatry：阿尔茨海默病早期预警信号，主观认知下降的独特分子特征及其预测价值

阿尔茨海默病（AD）的病理进程在临床症状出现前数十年即已启动，而主观认知下降（SCD）作为介于无症状阶段（阶段1）和轻度认知障碍（MCI，阶段3）之间的过渡阶段（阶段2），其分子机制和临床意义尚需深入验证。本研究基于德国神经退行性疾病中心的多中心纵向队列DELCODE，通过分析457名参与者的脑脊液（CSF）和血浆生物标志物，首次系统揭示了SCD在AD连续谱中的独特分子特征及其预测价值。研究团队采用CSF Aβ42/40比值定义淀粉样蛋白阳性（A+），并聚焦血浆磷酸化tau-181（p181）和神经丝轻链（NfL）的纵向变化，结合认知评估（PACCS）和海马体积测量，全面评估了A+SCD的生物学特性。

研究方法上，参与者被分为A+认知未受损（A+CU）、A+SCD、A+MCI及AD痴呆组，同时设置A-组作为对照。血浆p181和NfL通过Simoa超灵敏检测技术定量，认知功能通过预临床阿尔茨海默认知复合量表（PACCS）评估，海马体积则通过高分辨率MRI和FreeSurfer软件分析。统计模型采用线性混合效应分析纵向生物标志物轨迹，Cox回归评估临床转化风险，并控制年龄、性别和教育年限等混杂因素。通过高斯混合模型确定CSF生物标志物截断值，确保淀粉样蛋白分组的准确性。

图1：A+SCD患者血浆p181和NfL水平升高

研究结果显示，A+SCD个体表现出独特的分子特征：血浆p181水平显著高于A+CU（1.7±0.1 vs 1.3±0.1 pg/mL，p=0.009），且随时间推移增速更快（0.15 vs 0.06 pg/mL/年，p=0.044），与A+MCI的轨迹相似（p=0.308）。血浆NfL在A+SCD中虽未显著高于A+CU，但较A-SCD明显升高（17.7±1.3 vs 14.3±0.6 pg/mL，p=0.022），并在A+MCI阶段进一步上升（22.0±1.6 pg/mL，p=0.008）。认知方面，A+SCD的PACCS年下降率为-0.06±0.03单位，显著快于A+CU（+0.04±0.02单位，p=0.001），而基线p181水平高的A+SCD个体认知衰退更显著（年变化-0.10±0.03单位，p=0.036）。临床转化分析表明，A+SCD向MCI的转化风险是A-SCD的1.9倍（p=0.039），且高p181水平进一步将风险提升至2.9倍（p=0.049）。值得注意的是，NfL虽能反映轴突损伤，但其纵向变化速率在A+CU、A+SCD和A+MCI间无差异（p=0.790），提示其在早期阶段的预测价值有限。

图2：A+SCD和A+MCI患者血浆p181水平随时间增长更快，而NfL变化率在各组间相似

这些发现为NIA-AA框架中SCD作为独立阶段的划分提供了分子证据：p181的异常升高和加速累积标志着A+SCD已进入AD特异性tau病理进程，而NfL的阶段性升高则支持其作为神经退行性变的早期指标。研究首次证实血浆p181可预测A+SCD的认知衰退和临床转化，为早期干预试验的受试者分层提供了可行方案。尽管存在记忆诊所样本可能高估转化率的局限性，但该研究通过多模态纵向数据，明确了SCD在AD连续谱中的关键位置，为血液生物标志物在临床分期中的应用奠定了基础。

原始出处：

Mengel, D., Soter, E., Ott, J. M., et al. (2025). Blood biomarkers confirm subjective cognitive decline (SCD) as a distinct molecular and clinical stage within the NIA-AA framework of Alzheimer’s disease. *Molecular Psychiatry*. https://doi.org/10.1038/s41380-025-03021-0