【盘点】2020年9月24日Blood研究精选

2020-09-26 网络 网络

2020年9月24日Blood研究精选

【1】GVHD预防方案中加入雷帕霉素可显著改善HLA抗原错配的HCT患者预后

https://doi.org/10.1182/blood.2020005338

近日研究人员评估了在环孢素+麦考酚酸酯的治疗方案中额外加入雷帕霉素对I型或II型HLA错配的造血细胞移植(HCT)术后抗移植物抗宿主病(GVHD)的疗效。

研究招募可采用异基因HCT治疗的血液恶性病患者。调理方案包括氟达拉滨(90 mg/m2) 和2-3 Gy全身放疗。GVHD预防是环孢素+麦考酚酸酯+雷帕霉素。主要评估指标是在I型或II型HLA错配的HCT患者中,II-IV级急性GVHD的累积发生率是否可降低至70%以下。截止2018年12月12日,共招募了77位位受试者,其中76位完成了研究干预。中位随访47个月。100天时,II-IV级急性GVHD的累积发生率为36%,达到主要终点。4年后,非复发死亡和复发/进展累积发生率分别为18%和30%,总体存活率为62%。

【2】定量蛋白质组学揭示AML干细胞的独特代谢特征

https://doi.org/10.1182/blood.2019003654

急性髓性白血病(AML)的特征是无法分化为成熟白细胞的克隆性髓母细胞细胞的积累。化疗可以使大多数患者缓解,但是复发率很高,并导致临床预后不良。这主要是由对化疗耐药的白血病干细胞(LSC)引起的,因此必须根除LSC以提高患者生存率。

既往主要在转录水平上研究LSC,因此缺乏有关转录后调控基因和相关网络的信息。Raffel等人将既往关于LSC蛋白质组的报告扩展到健康的年龄匹配的造血干细胞和祖细胞(HSPC),并将蛋白质组与相应的转录组相关联。通过将LSC与白血病母细胞和健康的HSPC进行比较,Raffel等人验证了LSC的候选标记物,并突出显示了在HSPC中不存在或很少表达的新型、潜在可靶向的蛋白质。此外,该研究数据还提供了有力的证据,表明LSC具有独特的能量代谢、粘附分子组成以及RNA加工特性。将相同个体的样品的蛋白质组和转录数据关联起来也突出了蛋白质组分析的重要性,这在检测代谢通路的改变方面特别有效。

【3】IKAROS和CK2调控高危型B-ALL的BCL-XL表达和化疗敏感性

https://doi.org/10.1182/blood.2019002655

高危型B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)是一种侵袭性疾病,具有化疗耐药性的特点。高危型B-ALL的一个常见特征是肿瘤抑制因子IKAROS(由IKZF1基因编码)的功能丧失。近日研究人员发现IKAROS调节BCL2L1基因(编码bcl-xl蛋白)在人B-ALL中的表达。

功能获得性和功能丧失性实验表明,IKAROS与BCL2L1启动子结合,招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1,并通过染色质重塑抑制BCL2L1的表达。在白血病中,致癌酪蛋白激酶II(CK2)在B-ALL中高表达,使IKAROS功能受损。CK2磷酸化后减少了BCL2L1启动子上结合的IKAROS和募集的HDAC1。这导致IKAROS介导的对BCL2L1表达抑制的丧失和BCL-XL表达增加。BCL-XL和/或CK2表达增加以及IKAROS表达降低,均与多柔比星治疗耐药有关。用特异性抑制剂CX-4945抑制CK2可增加IKAROS与BCL2L1启动子的结合,增强IKAROS介导的BCL2L1在B-ALL中的抑制作用。CX-4945治疗增强了B-ALL对多柔比星的敏感性,并逆转了B-ALL对多柔比星的耐药性。CX-4945和多柔比星联合治疗在体外和高危型B-ALL的临床前模型中均显示出协同治疗效果。

【4】胎肝铁调素调控孕晚期的胎儿铁储备

https://doi.org/10.1182/blood.2019003907

在成年人中,肝源性激素铁调素(HAMP)分别通过阻断肠道和脾脏中的铁输出蛋白转铁蛋白(FPN)、铁的吸收和重吸收位点来调控全身的总体铁水平。HAMP表达受损或FPN对HAMP的反应异常可导致铁超负荷。

HAMP在胎儿肝脏中也有表达,但尚不清楚其在调控胎儿铁存储中的作用。为了在不受母体铁稳态改变的混杂因素影响的情况下HAMP在调控胎儿铁存储中的作用这一问题,研究人员建立了携带父本遗传的HAMP抗性fpnC326Y基因敲入的胎鼠。此外,为了避免胎盘铁稳态改变的任何混杂因素的干扰,研究人员又建立了具有fpnC326Y肝特异性敲入或hamp基因敲除的胎鼠。结果显示,这些胎儿的肝铁储量和血红蛋白减少,肝脏中的FPN显著增加,但胎盘中正常。因此,研究人员推测,胎鼠肝脏HAMP在细胞中可自主运作,以增加胎儿肝脏中的铁储存。

 

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