Neurology： 未经糖皮质激素治疗的Duchenne肌营养不良症男孩患者的临床和遗传学特征
2021-12-06 Naomi MedSci原创
较低的CK检测阈值可能会导致更早的DMD诊断，运动和语言发育迟缓是常见的症状，治疗前的低身高对生长和成人身高的影响有待进一步研究。这些发现可能会促进对DMD的早期认识，并为未来临床试验的研究提供信息。
Duchenne肌营养不良症(DMD)是儿科最常见的肌营养不良症，大约每5000名新生儿中就有1名患此病。DMD是由人体最大的基因——肌营养不良蛋白(DMD)基因突变引起的，导致肌营养不良蛋白缺失，而肌营养不良蛋白是肌肉功能所必需的。DMD的临床特征包括跳跃和奔跑困难、早期失去活动能力、进行性心衰、呼衰以及过早死亡。阶段性运动和语言发育的延迟也很常见
DMD基因型与表型的关系已被研究。携带外显子51或53可跳过突变的男孩可能会出现更严重的表型，并随着时间的推移经历更快的恶化，而外显子45可跳过突变的男孩通常表现出较轻微的表型和较慢的进展。然而，其他因素也会影响DMD的临床病程，包括糖皮质激素开始治疗的年龄、治疗反应和特定的糖皮质激素治疗方案。因此，仅从基因型不能可靠地预测DMD的临床结果。
糖皮质激素是DMD的治疗的一部分，它们的常规处方改变了疾病的自然历史。然而，糖皮质激素仍然是一种对症治疗，并没有针对疾病的根本原因。由于副作用、临床医生的偏好、药物的可获得性和保险范围，各地在第一次治疗的年龄以及糖皮质激素的类型、剂量和方案方面存在很大的不一致。糖皮质激素的副作用在成人人群中有很好的描述；在DMD中，一些副作用会加重先前存在的并存疾病。例如，线性生长受损在患有DMD的个体中很常见，糖皮质激素治疗会加剧这种情况。
描述年轻的未经糖皮质激素治疗DMD人群的数据很少，了解年轻的、经过预处理的DMD人群中基因型和表型之间的关联可以为针对年轻男孩的DMD临床试验的资格标准提供依据。此外，对表型的准确描述可能会改善对DMD的早期识别，使其能够及时获得遗传咨询、护理标准、高级治疗和临床试验。需要进一步探讨早期诊断和随后获得护理和治疗后长期临床结果的预期改善，并可支持更广泛地实施新生儿DMD筛查。近日，有研究人员描述了Duchenne肌营养不良症(FOR-DMD)研究中所有招募的所有参与者的最大国际未经糖皮质激素治疗DMD样本的基线特征，该研究是一项随机、双盲、临床试验，旨在提供关于三种最常用的糖皮质激素疗法在DMD治疗中的比较疗效和副作用概况的循证知识。
为Duchenne肌营养不良症(FOR-DMD)寻找最佳皮质类固醇疗法(FOR-DMD)研究的所有参与者都收集了筛查和基线数据。FOR-DMD研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、临床试验，比较了3种糖皮质激素方案对4岁至8岁以下遗传确认的DMD的未经糖皮质激素治疗男孩的疗效。
- 招募了196名男孩。随机化平均(+标准差)为5.8±1.0年。
- 突变类型以框外缺失为主，占67.4%(130/193)，其中68.5%(89/130)可跳过外显子。最常见的突变是51号外显子缺失，跳过13.0%(25/193)。终止密码子突变占10.4%(20/193)，平均初诊年龄29.8±18.7月，平均基因诊断年龄53.9±21.9个月，平均诊断延迟25.9±18.2个月。
- 偶然发现孤立性高肌钙蛋白血症(n=19)后确诊的男孩的平均诊断延迟为6.4±7.4个月。独立行走的平均年龄为17.1±4.2个月，说话的平均年龄为29.0±10.7个月。中位数身高百分位数低于第25个百分位数，与年龄组无关。
- 除了外显子8可跳过缺失的男孩与不能跳过的男孩相比，在步行/跑步10米时有更好的表现(p=0.02)，没有发现基因型-表型关联。
这项研究描述了一例年轻的糖皮质激素天真的男孩DMD的临床和遗传学特征。较低的CK检测阈值可能会导致更早的诊断。运动和语言发育迟缓是常见的症状，治疗前的低身高对生长和成人身高的影响有待进一步研究。这些发现可能会促进对DMD的早期认识，并为未来临床试验的研究设计提供信息。
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