盘点：结直肠癌近期重要研究进展一览

【1】瓜达西他滨联合伊立替康治疗转移性结直肠癌患者

所有的转移性结直肠癌（mCRC）患者最终都会出现化疗耐药。通过启动子去甲基化进行基因沉默是低甲基化药物的一种潜在逆转耐药的机制。近期一项新的研究评估了接受过伊立替康治疗的mCRC患者接受瓜达西他滨和伊立替康治疗的安全性和耐受性。在3 + 3剂量递增研究中，接受过伊立替康治疗的mCRC患者在第1至5天接受瓜达西他滨，第8和15天接受伊立替康125 mg/m 2治疗，28天1个周期，（剂量水平（DL） 1，瓜达西他滨45 mg/m 2；DL -1：瓜达西他滨30mg/m2；DL-1G：瓜达西他滨30mg/m 2联合生长因子（GFS）；DL 1G：瓜达西他滨45mg/m 2联合 GFS）。最终有22名患者接受了4次DLs治疗。剂量限制性毒性是性粒细胞减少性发热（DL 1和-1G），胆汁引流感染（DL -1），结肠梗阻（DL -1）和严重脱水（DL 1G）。患者接受疗程的中位数为4.5个； 12例患者病情稳定，是最佳治疗反应，其中一例患者初始疾病进展但随后出现持久的部分反应。循环肿瘤DNA表明治疗后LINE-1的去甲基化减少。文章最后认为，对于mCRC患者，瓜达西他滨45 mg / m 2和伊立替康125 mg/m 2联合GFS安全且可耐受。这些数据为正在进行的II期随机，多中心试验提供了基础。

【2】PRMT6低甲基化与结直肠癌的显著相关性如何

蛋白质精氨酸N甲基转移酶6 (PRMT6)是各种生物过程中不可缺少的。在包括癌症在内的多种人类疾病中均有发现PRMT6的上调。在此，我们研究了PRMT6甲基化在CRC诊断中的作用。研究人员采用定量甲基化特异性聚合酶链反应(qMSP)检测PRMT6启动子甲基化情况。采用甲基化参比(PMR)表示基因甲基化水平。结果CRC组织中PRMT6启动子甲基化水平明显低于配对非肿瘤组织(中位PMR: 36.93% vs 63.12%， P = 1e6)和正常肠道组织(中位PMR: 36.93% vs 506.55%， P = 8e-12)。我们通过受试者工作特性(ROC)曲线进一步研究了PRMT6低甲基化的潜在作用。结果表明，曲线下的面积(AUC) CRC组织和配对nontumor组织之间为0.644 (95% CI = 0.596-0.733)； CRC组织和正常肠组织之间0.958 (95% CI = 0.919-0.998)，配对nontumor组织和正常肠组织之间0.899 (95% CI = 0.825 - 0.972)。本研究首次表明PRMT6启动子的低甲基化可能是一种新的CRC诊断生物标志物。

【3】中青年人群结直肠癌发病率及存活率研究

中青年人群结直肠癌(CRC)发病率呈现出逐年上升趋势，近日研究人员比较了50岁成年人群CRC发病率和相对存活率以及种族差异。研究人员对1992-2014年间，20-54岁人群的CRC事件发病率进行了考察，计算每100000患者年的事件发生率，比较1992-1996和2010-2014年间发病率及种族（黑人vs白人）发病率的差异。1992-1996年到2010-2014年间，白人群体CRC发病率由100000患者年7.5例上升为11.0例，黑人群体由11.7例上升为12.7例。白人群体直肠癌发病率上升更为显著（每100000患者年2.7例上升至4.5例vs每100000患者年3.4例上升至4.0例）。与白人患者相比，黑人患者近端结肠癌的相对存活率增加较小，而直肠癌的相对存活率增加更为显著（55.3%上升至70.8%）。研究认为结直肠癌的发病率和患者生存率存在种族差异，但直肠癌的差别很小。青年人群CRC发病率是由于直肠癌增加造成的，特别是白人群体。

【4】循环肿瘤DNA出现RAS紧急突变对帕尼单抗治疗转移性结直肠癌的影响

抗EGFR治疗期间出现RAS突变可能是获得抗EGFR治疗耐药的机制，从而引起人们关注。循环肿瘤（ct）DNA检测是一种确定RAS突变状态的微创且高敏感的方法。近期一篇文章研究治疗期间循环肿瘤DNA出现RAS紧急突变对转移性结直肠癌治疗耐药的影响。作者通过二代测序技术检测接受帕尼单抗治疗患者中RAS ctDNA突变情况。在基线和治疗后收集血浆样品检测RAS突变是否存在。研究结果表明，接受panitumumab治疗的患者（n = 238）在基线时有188例（79％）是野生型（WT）RAS，50例（21％）是突变RAS。基线ctDNA WT RAS的188名患者中，164名患者可评估治疗后结果，其中有32％的患者出现RAS紧急突变。基线时ctDNA 判断的WT和RAS突变状态的患者中位总生存分别为13.7和7.9个月。ctDNA 是否出现紧急RAS突变的患者临床结局没有显着差异。文章最后认为，虽然基线ctDNA RAS突变患者的结局比开始治疗前WT RAS患者的结局要差，但ctDNA RAS紧急突变与帕尼单抗治疗患者的不良预后无关。需要进一步研究以确定基线和ctDNA RAS紧急突变的临床阈值。

【5】Regorafenib治疗转移性结直肠癌患者的安全性和有效性

Regorafenib（REG）可以改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。然而，REG会引起的严重肝功能障碍（≥第3级），在日本患者中发生率为5-11％。近期一项研究分析了REG导致的严重肝功能障碍的发生率，治疗效果和潜在危险因素。作者回顾性分析了来自日本22个中心的173例接受REG治疗的患者。使用Kaplan-Meier进行生存分析。通过回归分析明确REG引发严重肝功能障碍的风险因素。在173名的患者中，24名（13.9％）患有REG导致的严重肝功能障碍。0-2和3-5级的中位PFS分别为2.2和1.6个月。0-2和3-5级的中位OS分别为6.9和3.4个月。PFS和OS分析表明，0-2和3-5级之间存在显着差异。单因素分析表明，基线时高AST，LDH，ALP和GGT水平与REG导致的严重肝功能障碍有关。多变量分析表明，基线AST水平高（≥50U / L）与REG导致严重肝功能障碍风险增加显着相关。文章最后认为，与之前的报道相比，该研究报告的REG引起的严重肝功能障碍的发生率略高。基线时AST水平高（≥50U / L）可能是一个独立的危险因素。3-5级患者的OS显着短于0-2级患者。