学术前沿｜Journal of Hepatology：非选择性β受体阻滞剂可通过在实验性肝硬化期间恢复肠道屏障功能从而减少细菌易位

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肝硬化患者常伴随肠道屏障功能障碍，导致肠道细菌及其产物向肝脏和全身循环易位，进而引发感染、全身炎症及肝功能失代偿。肝硬化以交感神经系统持续过度激活为特征，表现为内脏循环中β-肾上腺素能信号显著增强。尽管非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）在肝硬化治疗中主要用于降低门脉压力、预防静脉曲张出血，但近年研究发现其可能还具有改善肠道通透性、减轻炎症等非血流动力学获益。然而，β-肾上腺素能过度信号是否直接驱动肠道屏障破坏，以及普萘洛尔修复屏障的机制是否独立于降压效应，此前尚不明确。阐明上述问题，有望为普萘洛尔在肝硬化中的应用提供新的机制依据，并拓展其在其他伴交感神经过度激活疾病中的潜在价值。

该研究于2026年7月正式发表于Journal of Hepatology。研究由瑞士伯尔尼大学医院Reiner Wiest教授与西班牙阿尔卡拉大学Agustín Albillos教授共同通信，联合西班牙CIBERehd、德国波恩大学等多家机构完成。

研究采用多层次的实验设计：①在大鼠（CCl₄诱导和胆管结扎模型）和小鼠（BDL模型）中建立肝硬化，给予普萘洛尔或溶媒对照；②使用异丙肾上腺素在健康小鼠中模拟慢性β-肾上腺素能刺激，排除肝损伤和菌群变化干扰；③利用VE-钙黏蛋白功能获得性小鼠进行机制验证。通过肠道-肝脏FITC-葡聚糖易位、FITC-白蛋白共聚焦内镜、肝脏16S rDNA定量、粪便白蛋白、连接蛋白免疫荧光等技术评估屏障功能，并联合回肠转录组学、微生物群分析、原代肠内皮细胞及人类回肠类器官进行机制挖掘。

主要结果：

1.普萘洛尔减少细菌易位和肠道通透性：在两种肝硬化模型中，普萘洛尔显著降低肝脏FITC-葡聚糖恢复量和16S rDNA负荷；肠系膜淋巴结细菌培养阳性率从86%降至33%（CCl₄模型）；粪便白蛋白升高约4倍后被普萘洛尔逆转。

2.修复黏液-上皮屏障：普萘洛尔恢复肝硬化模型中减少的黏液厚度和杯状细胞数，上调上皮紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-1的表达，并降低回肠TNF-α、IFN-γ mRNA水平。

3.改善肠-血管屏障功能：普萘洛尔下调GVB破坏标志物PV1的表达；活体共聚焦内镜显示，BDL小鼠中FITC-白蛋白血管外渗提前且增多，普萘洛尔显著延迟外渗时间、降低AUC，使通透性接近正常水平。

4.β-肾上腺素能刺激直接破坏屏障：健康小鼠单纯给予异丙肾上腺素即可复现肝硬化中的屏障破坏表型——下调ZO-1、E-cadherin、VE-cadherin、Claudin-5，增加FITC-葡聚糖肝易位和FITC-白蛋白外渗，且肠道菌群无显著变化，普萘洛尔可逆转上述改变。

5.VE-钙黏蛋白是核心靶点：在VE-cadherin GOF小鼠中，异丙肾上腺素无法诱导GVB通透性增加；BDL后GOF小鼠的ZO-1、Claudin-1、VE-cadherin表达更高，PV1更低，肝脏16S rDNA和FITC-葡聚糖易位显著减少。

β-肾上腺素能刺激打开肠-肝轴——普萘洛尔通过VE-钙黏蛋白将其稳定

该研究首次系统证明，持续的β-肾上腺素能过度激活直接破坏肠道多层屏障，是肝硬化病理性细菌易位的致病因素之一；普萘洛尔通过稳定内皮VE-钙黏蛋白恢复屏障完整性，且该作用至少部分独立于血流动力学效应和肠道菌群改变。

研究为非选择性β受体阻滞剂在肝硬化中的非降压获益提供了直接的机制证据，提示其可能不仅仅是“降门脉压药物”，更是“肠道屏障稳定剂”。鉴于肠道屏障破坏和交感神经过度激活广泛存在于多种疾病（如脓毒症、炎症性肠病、心衰等），普萘洛尔或可拓展应用场景。

该研究设计严谨、证据链完整——从两种肝硬化模型到药理学激动再到基因干预，层层递进，因果分明。VE-cadherin GOF小鼠实验尤为亮眼，堪称“金标准”级别的机制验证。未来若能在肝硬化患者中开展前瞻性临床研究，验证普萘洛尔改善肠道通透性、减少感染事件的疗效，将为此机制提供更直接的临床转化证据。

摘译自Castillo E, Felber M, Paule L, et al . Non-selective β-blockers reduce bacterial translocation by restoring gut barrier function during experimental cirrhosis[J]. J Hepatol, 2026 . DOI: 10.1016/j.jhep.2026.07.019.[Epub ahead of print]