沈琳：2019年度胃癌治疗盘点：且进步且思考且挑战

2019年度胃癌治疗盘点：且进步且思考且挑战

刘华，王雅坤，彭智，齐长松，张小田，沈琳

2019年度是胃癌研究收获的一年，既有新辅助治疗十年磨一剑的成果推出，又有免疫治疗乱军奋战中渐行渐清晰，还有合理协同的联合治疗崭露头角，本文将总结2019年胃癌领域可能改写指南改变实践的临床研究，且进步，深思考，再挑战。

01胃癌外科及围术期治疗进展

1.1 远端胃癌根治术：腹腔镜手术尘埃落定（CLASS 01）^[1]：

CLASS 01是一项随机多中心非劣性临床研究，纳入1056例临床分期T_2-4aN_0-3M₀胃癌患者，随机1∶1分为腹腔镜组或开放手术组，主要终点是3年无病生存率（3yDFS），次要终点是三年总生存（3yOS）和复发模式。结果腹腔镜组对比手术组3yDFS分别为76.5%及77.8%，两组患者的3yOS（83.1%∶85.2%）及3y累积复发率（18.8%∶16.5%）也无差异，显示在局部进展期胃癌患者中腹腔镜远端胃癌切除不劣于开放手术切除，但是随着肿瘤分期越晚，腹腔镜组与开放组生存曲线有分离的趋势；该研究未纳入新辅助化疗或放疗患者。目前针对新辅助化疗后CLASS 03研究正在开展。基于CLASS 01研究，2019版CSCO胃癌指南在进展期胃癌部分推荐腹腔镜远端胃切除（1a类，II级推荐），但我国各地医疗资源和水平差别较大，需在有经验的中心开展。

1.2 锦上未能添花：D2根治术后辅助放疗折戟（ARTIST2）[2]：

继ARTIST研究阴性结果公布之后，韩国研究者发起了第二项胃癌D2根治术后辅助放化疗的ARTIST2临床研究，以mDFS为主要研究终点，预计纳入900例病理II－III期伴淋巴结阳性的患者，随机分为S-1辅化12月、SOX辅化6月或SOXRT辅助放化疗三组。在纳入547例患者后进行中期分析，结果于2019ASCO会议公布，显示三组患者3yDFS分别为64%、78%及73%；SOX／SOXRT较S-1单药DFS更优（HR＝0.648），但SOXRT辅助放化疗较SOX／S-1组并未改善DFS（HR＝0.859）。ARTIST2研究回答了临床实践中长期存在的难题：胃癌D2根治术后是否需要辅助放疗？结合ARTIST研究结果，答案为“否”，无论有否淋巴结转移，联合放疗均不能进一步改善生存。但本研究未纳入食管胃结合部癌（EGJ）患者及T_4b患者，该两类人群可否获益于辅助放疗暂不得知，但针对此两类人群，目前临床研究以新辅助化疗或放化疗为主。

1.3 十年磨一剑：D2根治术前新辅化完胜术后辅化^[3]

2019年ESMO LBA会场同时公布韩国的PRODIGY研究和中国的RESOLVE研究结果，两个国家的围术期治疗模式、手术技术及治疗理念非常相似，两项研究均于2012~2017年间完成，以D2根治术为核心对比术前与术后化疗，二者纳入人群相似，主要终点均为3yPFS／3yDFS（定义为随机至明确复发／转移时间），但二者亦存在下述不同：①入组患者分群均以临床分期分别为cT_3-4N+或cT_4aN+/cT_4bNx，RESOLVE研究分期更晚，更可能从新辅助化疗中通过降期获得生存受益；②新辅助化疗方案不同，分别为三药DOS方案或两药SOX方案；而术后辅助化疗方案分别为S-1单药或XELOX双药，PRODIGY研究中75%以上为临床III期，故RESOLVE研究的双药对照组设计更为合理；③RESOLVE研究增加了一组SOX对比XELOX的非劣性研究设计。结果显示，尽管存在一定的术前过度分期，两项研究均显示新辅助化疗可提高3yDFS（受益约6%），并同时达成降期及提高R0切除率。因此在分期相对较晚的局部进展期胃癌中，先行化疗实现肿瘤退缩，再进行D2根治术的围术期治疗模式将正式写入指南并进行优先推荐，目前两药SOX对比三药DOS的RESOLVE2研究正在开展。同时，在RESOLVE研究中术后SOX对比术后XELOX的3yDFS分别为60%和55%，满足非劣性终点，为胃癌根治术后辅助化疗增添了可写入指南改变实践的新方案。

1.4 MSI: 定义辅助化疗受益人群^[4]

现有研究中微卫星不稳定（MSI）高状态是可切除胃癌新辅助/辅助化疗的良好预后和潜在的疗效阴性预测因子，但尚缺乏足够证据。2019年11月，一项多中心META分析纳入一项新辅助化疗MAGIC研究，及CLASSIC、ARTIST、ITACA-S三项辅助化疗研究，探索MSI状态与化疗/手术预后的关系。在可获得MSI状态的1556例患者中有121例（7.8%）为MSI-H，MSI-H和MSI-L/MSS的5yDFS分别是71.8%和52.3%，5yOS分别是77.5%和59.3%，MSI-H有更长的DFS（HR＝1.88）和OS（HR＝1.78）。MSI-L/MSS人群可从化疗＋手术中获益，5yDFS分别是57%和41%（HR＝0.65），5yOS分别是62%和53%（HR＝0.75），MSI-H人群没有从术前化疗中获益，5yDFS分别是70%和77%（HR＝1.27），5yOS分别是75%和83%（HR＝1.50）。即使没有辅助化疗，单纯手术治疗的MSI-H患者也具有良好的预后，术前化疗反倒可能有害。基于本研究及两年前公布的MAGIC研究和CLASSIC研究的MSI／MMR状态分析结果，MSI状态为决定可切除胃癌是否进行新辅助／辅助化疗的必需因素，2019版CSCO指南要求所有考虑接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期胃癌要检测MSI或基因错配修复状态，针对局部进展期胃癌，其检测应更为积极，对于MSI-H／错配修复缺陷患者应单纯手术或考虑围术期免疫治疗临床研究。

1.5 围术期免疫治疗研究踏上征程

免疫治疗在胃癌围术期的数项II期研究显示了初步疗效和安全性，目前正在进行大样本III期研究进行验证。KEYNOTE585中国区研究将于2020年开始^[5]。2019年KEYNOTE062一线治疗研究结果公布后，复宏汉霖的PD-1单抗HLX10进行胃癌新辅助治疗的研究在调整方案后正式启动^[6]，该研究为随机、双盲、多中心III期临床研究，仅纳入PD-L1+（CPS≥10）的cT₃且N阳性的局部进展期胃癌患者，不纳入食管胃结合部腺癌患者，以3年无事件生存率作为主要研究终点，预计纳入642例受试者；在随机进入SOX联合HLX10或安慰剂共3周期治疗后接受D2根治术，术后揭盲，辅助治疗阶段中，前者以HLX10单药治疗最多17个周期，后者完成5周期SOX辅助化疗。该研究设计体现了新辅助治疗阶段的强强联合，以及术后辅助治疗阶段强调肿瘤微环境的免疫保护，相信会给胃癌围术期免疫治疗的时机、人群筛选及联合策略提供证据。

02转移性胃癌药物治疗进展

对于转移性胃癌患者，传统化疗疗效不佳，高度的时空异质性导致靶向治疗的研究进展缓慢。近些年，恶性肿瘤的治疗逐渐开启了免疫治疗时代，尤其免疫检查点抑制剂相关研究的广泛开展，为晚期胃癌患者的治疗带来新的希望。但同样存在整体有效率低的问题，急需筛选真正获益的人群。靶向治疗的研究一方面集中在经典靶点HER2上，另一方面对于其他潜在治疗靶点的探索也从未停止。

2.1 HER2阳性胃癌治疗再优化的探索

2.1.1 Trastuzumab＋Pembro＋化疗初有成效（NCT02954536）[7]

2019ASCO GI会议公布了HER2阳性人群免疫联合靶向及化疗的II期研究（NCT0295453）。研究纳入37例既往未经治疗的HER2阳性胃癌患者，不论PD-L1状态，均接受Pembro（P）/曲妥珠单抗（T）／XELOX治疗，22例患者化疗前接受了1周期的P＋T诱导化疗。在32例可评估患者中，100%患者出现了肿瘤消退（-20%~-100%），ORR为87%，52%患者在P/T诱导后靶病灶缩小。在此基础上，全球多中心随机III期KEYNOTE811研究正在进行中，结果值得期待。由于抗HER2与免疫检查点抑制剂联合存在协同机制，靶向免疫化疗的强强联合是HER2阳性胃癌的重要治疗策略之一，但如何管理化疗强度及周期，有无可能扩大受益人群，将是未来的研究重点。

2.1.2 新型抗HER2抗体刷新生存数据，向一线推进[8]

Margetuximab是一款Fc段优化的免疫增强型抗HER2单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对肿瘤细胞的杀伤力。2019ESMO会议更新了Margetuximab联合Pembrolizumab的II期研究结果，该研究纳入92例HER2阳性且曲妥珠单抗治疗失败患者，结果显示，在HER2（IHC 3+）和PD-L1均阳性转移性患者中mOS达20.5个月，ORR达48%，较TOGA研究的一线治疗数据甚至更优，此联合方案有望成为HER2及PD-L1双阳性人群的chemo-free方案。目前正在开展的2/3期研究将探索HER2阳性胃癌的一线治疗中，Margetuximab联合化疗、或再联合PD-1单抗、或再联合PD-1-Lag3双抗的疗效与安全性，选择最佳者与曲妥珠单抗联合化疗进行对照，相信一线治疗的药物布局和临床结局将有重大改观。

2.2 胃癌其他潜在治疗靶点探索^[9]

尽管在多组学手段的推动下，胃癌实现了从DNA到RNA到蛋白的分子分型，但是众多探索治疗靶点的研究仅停留在实验室阶段，针对胃癌的精准靶向治疗发展仍然比较缓慢。胃癌高度的时空异质性，复杂的生物学行为特征，治疗靶点的高度分散，更是为靶向治疗临床研究的开展增加了难题。只有借助新型临床研究方法才能有力探索胃癌其他潜在治疗靶点。2019年7月，韩国研究者发表了大型伞式研究VICTORY的初步结果。该研究纳入772例晚期胃癌患者接受高通量测序，其中14.7%的患者接受了标志物指导的治疗，包括A1：RAS 突变/扩增，A2：MEK标志高/低，B：TP53突变，C：PIK3CA突变/扩增，D：MET扩增，E：MET 3＋IHC，F：全阴性，G：TSC2 null/RICTOR扩增。研究结果显示，MET扩增的发生率为3.5%，沃利替尼单药治疗MET扩增患者的ORR为50%，MET拷贝数高者（组织NGS检测的MET基因拷贝>10）疗效更佳。除此之外，该研究也证实PIK3CA突变患者接受Capivasertib/Paclitaxel后，57.1%有效患者伴有E542k突变，且PIK3CA E542K突变患者的ORR为50%，高于非E542K组（18.8%）。总之，针对特定靶点的精准治疗比传统二线治疗可以改善胃癌患者的OS（9.8个月∶6.9个月，HR＝0.58）和PFS（5.7个月∶3.8个月），通过伞式研究促进特定人群的精准治疗，是胃癌靶向治疗领域未来的研究方向。

03免疫治疗：挑战与进步并存

3.1 晚期胃癌一线免疫治疗：乱花渐欲迷人眼^[10]

胃癌一线治疗KN062研究在2019年ASCO会议上一经公布就引起巨大轰动和争议，该研究对于胃癌免疫治疗具有里程碑式意义。研究纳入763例HER2-且PD-L1＋患者，随机分配至Pembro（P）组、Pembro＋Chemo（P＋C）组或Chemo（C）组；同时进行优效和非劣效研究。结果显示联合治疗的优效目标不仅未能达成，OS甚至劣于P组。事实上化疗对于机体免疫的影响非常复杂，不同的联合方案、给药剂量、时机均有可能影响最终疗效。目前免疫治疗联合XELOX的Checkmate649研究仍在进行中，改变化疗方案能否改变联合治疗的结局值得期待。

另一方面，P单药虽然总体实现了非劣性目标，并且生存曲线在12个月后因拖尾效应胜出，但在此前存在明显的生存曲线交叉，意味着46.9%患者初期生存受损，即便在CPS≥10人群中P组较化疗组患者OS受益更明显，但仍存在生存曲线交叉现象，相交于随机后8个月时，即P组超过1/3患者初期生存受损。可能的解释原因包括超进展或免疫治疗起效相对慢。总之，CPS≥1不足以筛选免疫治疗的受益人群，CSP≥10可能更优，但仍无法完全避免超进展，亟待发现更精准的疗效预测标志物。

3.2 胃癌MSI-H人群：柳暗花明又一村^[10]

2019年ESMO会议上公布的KN062 MSI-H亚组分析很好地回答了上述问题。在50例MSI-H人群中有32例患者CPS≥10。在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，无论CPS大于1分还是10分，P组较C组患者均具有更加明显的OS受益，尽管样本量较少（14例∶19 例），OS的HR分别是0.29和0.21，在此人群中，几乎没有生存曲线的交叉现象，充分证明了MSI-H人群是胃癌免疫治疗的优势人群。而在单纯化疗组，MSI人群的OS为8.5个月，明显短于总人群的11.1个月。因此在免疫治疗占优势的MSI-H人群中，单纯化疗带来的生存受益有待商榷。

总之，MSI状态较PD-L1 CPS在预测免疫治疗疗效时，前者权重更高；MSI-H人群中Pembro单药的生存优势、肿瘤退缩均优于单纯化疗；在MSI-H人群中，单纯化疗受益非常有限；无论总人群或MSI-H人群，P＋C均能实现最大的肿瘤退缩，因此在新辅助化疗及转化治疗中，联合治疗的策略仍为不可或缺的重要手段。

3.3 PD-L1抑制剂Avelumab维持治疗败北

JAVELIN 100是一系列PD-L1抑制剂Avelumab维持治疗的三期研究，其中JAVELIN Gastric 100（NCT02625610）是一项多中心随机对照开放标签研究，纳入805例既往未接受化疗、任何PD-L1表达状态、HER-2阴性的进展期（无法手术切除，局部晚期或转移性）胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌患者，在接受FOLFOX或XELOX共12周的诱导化疗后，499例未发生疾病进展患者随机分配至接受Avelumab维持治疗组，或继续原方案至疾病进展，主要研究终点为ITT人群及PD-L1阳性（≥1%）人群的总生存。结果显示，尽管在ITT人群中可看到Avelumab在维持治疗的临床获益（HR＝0.91），但没有达到统计学差异，甚至在54例PD-L1阳性人群中接受Avelumab维持治疗效果反而不如继续接受化疗（HR＝1.13）。近期有Meta分析显示PD-1单抗疗效总体优于PD-L1单抗，但本研究的失败更多是因为胃癌的异质性、未筛选人群、PD-L1表达可能在治疗后发生变化、化疗对免疫治疗的影响等各方面因素，免疫治疗筛选人群不仅需要从肿瘤的基因改变及肿瘤微环境入手，还需要关注机体自身免疫功能。

3.4 神奇的REGONIVO能否延续[11]

2019年ASCO会议上另一项轰动性研究为多靶点TKI瑞戈非尼联合Nivolumab的REGONIVO研究。该Ib期研究中，纳入末线治疗的转移性胃癌和肠癌患者各25例，其中仅1例肠癌为MSI-H型，其余均为MSS型肿瘤。在剂量爬坡阶段固定Nivolumab 3 mg／kg每2周，最终确定瑞戈非尼剂量为80 mg／d；最终GC患者的ORR为44%（11/25），CRC患者的ORR为36%（9/25），MSS CRC患者的ORR为33%（8/24），甚至既往PD-1单抗治疗失败的7例GC患者有3例获得部分缓解。GC患者的mPFS为5.8个月，结直肠癌患者的mPFS是6.3个月。REGONIVO研究在末线的MSS胃肠癌患者中取得如此优异的成绩，可能与瑞戈非尼作用靶点（包括CSF1R）能够调控肿瘤相关巨噬细胞功能有关，亦可能与小样本研究高度筛选患者有关，疗效与PD-L1表达无关，但有效患者可观察到TIL中Treg下降。目前III期研究正在开展，期待进一步验证如此神奇的疗效；同时抗PD-1/PD-L1联合呋喹替尼、阿帕替尼以及安罗替尼等的临床研究均有开展，目前尚无明显倾向孰能胜出。

04化疗方案的优化管理

4.1 老年体弱患者的剂量调整有据可依

临床实践中对于老年或体弱患者如何化疗往往由医生根据经验与患者家属商议，由于缺乏证据支持，临床策略的制定受主观影响较大。III期研究GO2在英国61个中心中开展，基于综合老年评估量表（CGA）纳入514例未经治疗且不能耐受三药化疗的老年及体弱晚期胃或食管胃结合部腺癌患者，随机分入足剂量、80%剂量以及60％剂量三组进行化疗，结果显示三组患者的mOS分别为7.5个月、6.7个月及7.6个月，减低剂量的两组患者PFS非劣于足剂量组，且60%剂量组患者的生活质量、至症状恶化时间更长。GO2研究为老年体弱患者进行主动性的剂量调整提供了范围和依据，相信可以在药物治疗指南更新中得以体现。但除CGA量表9纬度评估之外，抗肿瘤治疗还需要考虑肿瘤生物学行为、肿瘤负荷、病理分型、MSI或HER2等生物标志物表达等因素。

4.2 Lauren分型指导铂类药物选择

胃癌是高度异质性的肿瘤，Lauren分型代表不同的发病部位、生物学行为、转移复发模式等，弥漫型胃癌往往伴有DPD酶高表达，小样本II期研究提示奥沙利铂较顺铂疗效及耐受性均有改善。在SOX-DCGA随机开放III期研究中，纳入558例弥漫性或混合型胃/胃食管交界腺癌一线治疗患者，对比SOX与SP两组患者的mOS，结果显示SOX较SP获得OS改善（13.0个月∶11.8个月），PFS及肿瘤治疗失败时间也略有改善，分别为5.7个月∶4.9个月及5.2个月∶4.7个月，除神经毒性外，其他不良反应发生率更低。尽管该研究显示非肠型胃癌中奥沙利铂较顺铂更具优势，但Lauren分型仍相对粗略，混合型的诊断可能随治疗变化，胃癌的精准药物管理仍需要更明确的分子标志物进行指导。

05结语

2019年胃癌领域向精准治疗的方向进一步发展。首先实现精准诊断，从精准分期到精准分型，规范D2根治术的不同术式及精细化管理，建立并验证了新辅助化疗的模式，为后续研究奠定了基础。在精准治疗中，筛选MSI-H人群和HER2阳性人群单独管理，合理联合优化疗效，对于其他人群及靶点的探索永不止步；未来尚需关注精准评效与精准监测复发。

参考文献

[1]Yu J, Huang C, Sun Y, et al. Effect of Laparoscopic vs. Open Distal Gastrectomy on 3-Year Disease-Free Survival in Patients With Locally Advanced Gastric Cancer:The CLASS-01 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(20):1983–1992. doi:10.1001/jama.2019.5359

[2]S. Prak et al. 2019 ASCO Abstract 4001.

[3]Y.Kang, et al. 2019 ESMO Abstract LBA 41

[4]Pietrantonio, F., Miceli, R., Raimondi, A., Kim, Y. W., Kang, W. K., Langley, R. E., … Smyth, E. C. (2019). Individual Patient Data Meta-Analysis of the Value of Microsatellite Instability As a Biomarker in GastricCancer. Journal of Clinical Oncology, JCO.19.01124. doi:10.1200/jco.19.01124 

[5]Bang YJ, Van Cutsem E, Fuchs CS, Ohtsu A, Tabernero J, Ilson DH, Hyung WJ, Strong VE, Goetze TO, Yoshikawa T, Tang LH, Hwang PMT, Webb N, Adelberg D, Shitara K. KEYNOTE-585:Phase III study of perioperative chemo with or without pembro for gastric cancer. Future Oncol. 2019 Mar;15(9):943-952. doi:10.2217/fon-2018-0581. Epub 2019 Feb 19.   

[6]https://clinicaltrials.gov

[7]Yelena Yuriy Janjigian,et al. 2019 ASCO Abstract 4011

[8]http://www.zailaboratory.com/pressnews/index.aspx

[9]Lee, J., Kim, S. T., Kim, K., Lee, H., Kozarewa, I., Mortimer, P. G., … Kang, W. K. (2019). Tumor genomic profiling guides metastatic gastric cancer patients to targeted treatment:The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discovery, CD–19–0442. doi:10.1158/2159-8290.cd-19-0442

[10]Josep Tabernero, et al. 2019 ASCO Abstract LBA4007

[11]Shota Fukuoka, et al. 2019 ASCO Abstract 2522

作者简介：

    

沈琳

主任医师、教授、博士生导师，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、北京市肿瘤防治研究所副所长。现任中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长，中国老年医学学会肿瘤分会会长，中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员，中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会副主任委员，中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员，中国胃肠道肿瘤临床试验协作组（CGOG）执行主席等。同时担任人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》和《中国医学前沿杂志(电子版)》主编。