靶向TROP2治疗药物DS-1062是NSCLC和乳腺癌的新星?

2020-08-08 MedSci MedSci

7月27日,阿斯利康与第一三共株式会社就靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2(TROP2)抗体药物偶联物(ADC)DS-1062达成了一项新的全球开发和商业化协议。DS-1062是一款潜在的重磅新药,有望

7月27日,阿斯利康与第一三共株式会社就靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2(TROP2)抗体药物偶联物(ADC)DS-1062达成了一项新的全球开发和商业化协议。DS-1062是一款潜在的重磅新药,有望重新定义肺癌,乳腺癌和其他多种癌症的治疗标准。DS-1062目前正在开发用于治疗表达TROP2的多种肿瘤,TROP2在大多数非小细胞肺癌和乳腺癌中过度表达。根据协议,阿斯利康将向第一三共支付10亿美元分期付款,该合作协议于2020年7月27日生效。第一三共将制造和供应DS-1062。

对于多线治疗耐药的晚期NSCLC患者而言,对新药的需求是不言而喻的。在2019世界肺癌大会(WCLC19)上,研究者公布了一款新药的最新数据,这款新药名叫DS-1062,应用于多线治疗耐药的晚期NSCLC患者,包括但不限于奥希替尼(EGFR突变方向)、劳拉替尼(ALK突变方向)、化疗,免疫检查点抑制剂等多线治疗后耐药的患者。结果表明:DS-1062对这部分患者具有潜在治疗活性。2019ASCO报道了DS-1062治疗耐药难治的非小细胞肺癌的I期临床试验结果,结果显示DS-1062a的客观缓解率40%以上,疾病控制率高达80%,而且不良反应较易耐受。

DS-1062初露峥嵘,疗效与安全性皆优

入组的 40个晚期NSCLC患者都经过包括EGFR、ALK抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的反复治疗,所有患者平均经过 3.5种方案的治疗。给药剂量范围为0.27-10.0 mg/kg,一共分成了8个不同的梯度,每21天注射一次给药。

图1 研究设计

本次研究主要是为了探究DS-1062的安全性和耐受性并确定最大耐受剂量(MTD)和扩展剂量(RDE),其主要研究结果如下。

研究结果

缓解率:最新结果显示,已有12人获得部分缓解(PR),其中10人已得到确认,2例有待进一步疗效确认。此外根据大会报告专家Rebecca S. Heist所说,在64%的非小细胞腺癌和75%非小细胞鳞状细胞癌中发现高TROP2表达,而TROP2高表达者有更高的部分缓解(PR)。

另外不同的颜色的图分别代表不同的剂量,由瀑布图可见大部分患者的肿瘤都受到控制。也就是说DS-1062给患者提供了更好的治疗途径,这无疑给患者带来了更多希望。

图2 DS-1062治疗效果瀑布图

剂量与疗效:在不同剂量组的疗效也有差异,结果表明,只要达到一定剂量才有满意疗效。DS-1062的 I期临床研究结果显示4mg/kg及以上剂量DS-1062对于多线治疗后的耐药的非小细胞肺癌有不错的疗效,至少40%的患者肿瘤缩小30%甚至更多,而且有将近80%的患者肿瘤控制良好。此外专家目前认为,最大耐受剂量和推荐的扩展剂量为8.0 mg / kg,这个剂量相对于其它剂量疗效最佳。

图3 不同剂量DS-1062对肿瘤大小的改变

此外,血浆DS-1062a水平和总抗TROP2抗体相似,表明DS-1062a在循环中具有稳定性,说明了DS-1062表现出较好的耐受性,这意味着该药在规定剂量范围内的较长时间用有效。

安全性:可评估安全性的52名患者的初步数据显示,DS-1062在中位治疗暴露时间为10.6周,最常见的不良反应主要包括疲劳(36.5%)和恶心(36.5%)。

图4 DS-1062的安全性

DS-1062有望成为晚期NSCLC多线治疗耐药患者新希望

DS-1062作为NSCLC潜在的TROP2靶向疗法,并进一步增强了DXd ADC平台的强度和灵活性。在经历部分反应的患者中,TROP2表达趋于升高。DS-1062与肿瘤细胞表面的TROP2受体选择性结合,给患者的治疗带来全新的、更有利的希望。

目前,第二阶段试验正在进行,评估目标更多更广,研究终点主要包括无进展生存期,总体生存期,客观缓解率等,以推荐的扩展剂量对更多患者进行的进一步研究将有助于进一步评估在DSCL62中将DS-1062靶向TROP2的潜力,DS-162作为NSCLC的首个TROP2靶向疗法,具有广大的前景,也定会给患者带来更多福音,让我们拭目以待。

参考文献:

First-In-Human Phase 1 Study of DS-1062a (TROP2 Antibody-Drug Conjugate) in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Rebecca S Heist 2019.09

Tymon-Rosario J, Zeybek B, Santin AD. Novel antibody-drug conjugates: current and future roles in gynecologic oncology.Curr Opin Obstet Gynecol. 2020 Jun 28. doi: 10.1097/GCO.0000000000000642.

Goldenberg DM, Sharkey RM. Sacituzumab govitecan, a novel, third-generation, antibody-drug conjugate (ADC) for cancer therapy.Expert Opin Biol Ther. 2020 Aug;20(8):871-885



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