【柳叶刀血液病学】MDS与AML中，生物学和原始细胞哪个真正定义疾病？其真正意义如何？

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骨髓增生异常综合征（MDS）与急性髓系白血病（AML）之间的区别，仍然是一个争议话题，且该话题对临床决策、试验资格以及异基因造血细胞移植分配有直接影响。尽管历史上常用的20% 骨髓原始细胞阈值用于区分MDS和AML，但新兴证据表明，形态学、细胞遗传学和分子特征可为诊断和风险分层提供更准确的框架。

【Lancet Haematology】一篇Viewpoint文章论述了基因组学和分子生物学的进展如何重塑AML和MDS的分类，强调了分子特征和胚系改变是指导治疗决策、移植资格和可测量残留病评估的关键工具。作者还强调，MDS在生物学上是一个区别于AML的独特实体，应根据疾病生物学制定治疗策略以优化患者预后。

引言

自 1982 年 Bennett 及其同事首次在论文中提出疾病诊断分类器和界限以来，直至当今标准不断完善，MDS一直被认为与AML存在病理生理学的连续性。2016年 WHO 分类将AML的原始细胞百分比标准降低至骨髓 20% 的临界值，引发了关于诊断界限和局限性的各种思考，最终促成了一场重要讨论，即MDS远不止是AML的前兆，不能仅凭人为设定的原始细胞百分比差异来定义。由于观察者间的差异，一名患者可能因 21% 的原始细胞被归类为AML，而另一名具有 19% 原始细胞的患者则可能被归入MDS类别，这在某些情况下会对试验资格产生影响。分类系统中存在重要的细微差别，同时也面临挑战，因为这些特征可能重叠——这些疾病可能具有显著的异质性，并且该领域正朝着更多地使用基因组特征分类器（而非仅依赖原始细胞百分比）的方向发展。

将AML的原始细胞百分比临界值降至 20% 最初是在 2001 年 WHO 髓系肿瘤分类中提出的，并在随后的 2008 年修订版中保留；在2001年至2008年间，针对MDS和AML的连续分类提出的原始细胞阈值，被证明是简单和可重复的，有利于疾病分层、临床试验资格和几种新型急性髓性白血病治疗的监管批准。MDS的主要特征包括造血谱系发育不良和典型的遗传-分子改变，如 SF3B1 和 TP53，这些已被纳入 WHO 2022 年和国际共识分类（ICC）分类系统，其中 ICC为那些骨髓原始细胞在 10−19% 的患者增加了一个MDS/AML重叠类别的总称。

1997 年，国际预后积分系统（IPSS）的建立确立了第一个可靠的临床风险预后评估工具，随后几年中对诊断和预后分类器进行了多轮修订，旨在提高临床适用性并辅助治疗决策。

国际预后积分系统的考量随着分子国际预后积分系统（IPSS-M）的出现得到进一步巩固，该系统适用于原发性和治疗相关MDS，并在 2024 年对MDS的分子分类进行了定义，两者都强调了体细胞或胚系突变在改进分层和治疗定义中的作用，以及定义了典型的MDS特异性分子特征。在 IPSS-M 和 2024 年的定义中，指定的骨髓原始细胞百分比的预后价值取决于遗传学亚组。过去十年揭示了大量基因改变，这些改变在分子水平上解释了传统上归因于MDS的临床异质性。形态学-遗传学相关性并不总是完美的，遗传学发现可能比形态学本身更一致地预测预后和疾病的生物学特性。

组织病理学仍然是辅助MDS诊断的基石，并有助于区分意义未明的克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少症。相比于单纯依赖原始细胞计数（这是诊断AML的关键因素），评估单系或多系发育异常、通过骨髓活检更准确地评估增生或低增生情况、评估纤维化增加程度，以及对骨髓涂片进行铁染色以确认环状铁粒幼细胞的存在，对于准确诊断和细分骨髓增生异常综合征至关重要。低增生性MDS可能遇到诊断挑战，其与再生障碍性贫血的区分需要仔细评估克隆性发育不良以及细胞遗传学和分子标志物；而伴有纤维化的MDS则需要与原发性骨髓纤维化相鉴别。同样明确的是，一些关键突变与特定的形态学特征相关，例如环状铁粒幼细胞与 SF3B1 突变相关。2023 年还发现，STAG2 和 ASXL1 的突变可能与MDS中明显的分离的巨核细胞核相关。

高达 45% 的新发MDS病例存在染色体异常，其中以不平衡结构异常为主。G-显带细胞遗传学的早期应用代表了MDS亚分类和预后判断的重要进展，特别是识别了 5q-综合征以及与不良预后相关的特定异常（如单体 7），随后这些被整合到预后评分系统中。

流式细胞术分析可以辅助诊断MDS，但由于历史原因，其分析受到预处理、抗体 panel 和后续数据分析差异的影响。固有的异质性使其应用远不如在大多数AML病例中那样直接，尤其是在低原始细胞计数的MDS中。多年来已经开发了许多不同的算法和评分系统，包括 Wells 算法和 Ogata 评分，欧洲白血病网国际 MDS-流式细胞术工作组也于 2023 年发布了指导建议。

随着对MDS免疫学认识的深入，全面的特征描述已超越仅仅评估未成熟细胞百分比和发育不良，未来的思考还应考虑深入的免疫学特征描述，以帮助预后判断和建立治疗反应生物标志物。

讨论

从经典的分子生物学角度来看，MDS和AML可视为生物学相关的实体。复发性体细胞白血病相关驱动突变已在归类为 RNA 剪接因子、表观遗传调节因子、转录因子、细胞周期调节因子、黏连蛋白复合体组分和细胞信号分子的基因中被发现，这些突变可能存在于健康个体中，起始于 CHIP 相关突变。CHIP 相关突变的存在代表了一个临床静默但遗传学上显著的前驱状态。CHIP 相关突变最常见于涉及表观遗传调节因子（DNMT3A、TET2 和 ASXL1）、剪接因子（SRSF2 和 SF3B1）、DNA 损伤（TP53 和 PPM1D）以及信号分子（JAK2）的基因，是易患MDS和AML的最早遗传事件。尽管在MDS中观察到的体细胞突变与de novo AML有显著重叠，但这些突变发生的频率有所不同；DNMT3A 和 TET2 突变在两种疾病中都很常见，而 SF3B1 和 SRSF2 突变更频繁地发生在MDS或MDS-AML重叠中。从MDS向AML的进展是由于在 TP53、CBL、EZH2、RUNX1、U2AF1 和 ASXL1 等基因中积累了额外突变，这些突变促进克隆扩增和分化受损。在de novo AML中，突变通常是激活性的，影响驱动增殖的信号通路，包括 FLT3、NPM1、IDH1/2、CEBPA、WT1、PTPN11 和 KRAS。继发性AML源于先前存在的MDS克隆获得了额外突变，这些突变通常与 MDS 相关病变重叠，同时整合了AML定义性改变，如 NRAS、FLT3 和 NPM1。

重要的是要注意，在某些情况下，所谓的MDS和AML之间的严格区分会失去生物学和临床相关性，例如在双等位基因 TP53 失活（biTP53）或当 TP53 突变与复杂核型共存时。在这种情况下，患者表现出极其不良的预后，对常规治疗方案反应差，即使在异基因 HCT 后结果也不理想，无论他们被归类为MDS还是AML。

胚系改变越来越被认为是MDS疾病易感性的促成因素，尤其是在儿童和年轻成年患者中。2006年，Ogata 及其同事报告称，高达 20% 的MDS个体可能携带胚系致病性变异，其中 DDX41 是成人中最常见的胚系改变之一。因此，全面的体细胞突变基因组分析和胚系易感变异检测对于制定治疗策略和确定患者是否适合移植至关重要。然而，全球许多中心仍然无法进行广泛的分子检测，或者在获取结果方面面临长期延迟，这仍然是当代MDS诊疗中及时应用精准医学的主要限制。

根据 2022 年的诊断方案，区分无定义性遗传学特征的MDS和AML的原始细胞百分比临界值仍为20%，但这不是MDS诊断的唯一标准。在较低危MDS中，血细胞减少源于由异常增生性成熟障碍、细胞更新增加和肿瘤前体细胞凋亡驱动的无效造血。此外，肿瘤细胞可通过炎性机制（如焦亡和坏死性凋亡）死亡，会产生高度炎性的骨髓微环境，抑制残留的正常造血并促进随后的克隆进化。相比之下，AML中的血细胞减少主要由于分化阻滞，阻止了白血病原始细胞成熟，以及白血病增殖取代了正常造血元素。AML中的细胞毒性治疗可以恢复正常造血，而在MDS中，它们往往会加剧对剩余（尽管功能失调）造血细胞的破坏。尽管原始细胞计数低于 20% 仍然是区分MDS和AML的实用标准，但此临界值不应视为治疗决策的绝对决定因素。

随着 WHO 和 ICC 分类的更新，MDS和AML诊断系统的最新互动日益强调遗传学特征（而非形态学或临床特征）来定义疾病亚型。在 2022 年 WHO 分类中，MDS和AML主要分为具有定义性遗传异常的和不具有定义性遗传异常的两类。此外，相同的遗传学定义的MDS和AML亚型也被纳入 ICC 分类框架中。目前，在存在某些复发性细胞遗传学异常时，如 t(8;21)(q22;q22.1) (RUNX1-RUNX1T1)、inv(16)(p13.1q22) 或 t(16;16)(p13.1;q22) (CBFB-MYH11) 以及 t(15;17)(q22;q12) (PML-RARA)，无论原始细胞百分比如何，都暗示诊断为AML，并且可以根据特定的遗传改变归类为骨髓增生异常相关AML，或通过诊断限定词（如MDS进展或MDS-骨髓增殖性肿瘤进展）进行修改。然而，2022 年 ICC 系统允许，即使在没有形态学发育不良的情况下，如果识别出 del(5q)、del/单体 7 或 7q、复杂核型或多打击 TP53，也可以诊断为MDS。此外，多系发育不良的存在不再用于区分de novo AML和继发性AML。总的来说，这些分类反映了这样一种理解：遗传结构决定疾病的表现和行为，这超越了原始细胞百分比的概念。

尽管异基因 HCT 仍然是MDS唯一的治愈性治疗方法，但总体移植率仍然很低，因为大多数患者年龄较大、有合并症或两者兼有，并且通常不符合移植条件。然而，至少在一些国家，如美国、巴西和欧洲国家，不符合条件的问题近来已发生显著变化，这得益于较低强度的预处理方案和综合老年评估（而非简单按实际年龄）在确定适宜性方面日益重要的作用。在此背景下，在因成本、基础设施和报销考虑而无法使用二代测序进行分类的环境下，建议仅评估 SF3B1 和 TP53 突变，并且应将传统风险因素，如纳入 IPSS-R 的细胞遗传学、骨髓原始细胞和血细胞计数，与临床方面（如输血依赖）一起作为移植决策中与疾病相关的变量考虑。2022 年的一个实际例子是应用依赖传统且普遍可用特征的人工智能训练工具（AIPS-MDS）对患者进行风险评估。AIPS-MDS与分子导向的预后系统（如 IPSS-M）同样有效，因此可以在资源有限的环境中良好地使用。

从移植的角度来看，详细了解MDS和AML的潜在生物学特性至关重要，因为它直接影响预后，为基于风险分层的异基因 HCT 时机和决策过程提供信息，并可以指导移植前和移植后可测量残留病评估的优化。在这方面，AML的证据比MDS要强得多，后者需要更多的工作。一项 三期试验评估了预处理强度和基因组评估预测 48 名接受异基因 HCT 的MDS患者复发的能力，其中 20 名患者在随机分配接受减低强度预处理异基因 HCT 或清髓性预处理异基因 HCT 前可检测到突变。异基因 HCT 前通过十基因 panel 检测到的突变存在与接受减低强度预处理对比清髓性预处理的患者中较低的无复发生存期和较高的复发率相关。然而，鉴于MDS的分子异质性以及需要考虑哪些突变可用于临床相关的可测量残留病评估，该领域仍存在争议。

部分中心会在异基因 HCT 前制定降低或根除可检测到的可测量残留病的治疗目标，者需要与保持移植资格和患者无法进行移植手术的风险仔细平衡。MDS中可测量残留病的概念尚未正式确立，对于哪种技术是最佳的（例如，在临床实践中应使用流式细胞术分析、分子注释或两者结合）也没有全球共识。尽管如此，最近的研究表明，异基因 HCT 后未能根除 MDS 定义的突变与增加的复发风险相关，相关临床试验目前正在进行中。然而应再次强调，借用AML实践中的原则并将其转化到MDS似乎与临床观察不一致。相反，在AML中，ASAP 试验（在复发性和反应不佳的AML中评价异基因 HCT 前诱导缓解化疗的影响）的结果表明，在异基因 HCT 前追求疾病根除可能并不理想，并且在治疗负担和住院时间方面可能是有害的。

未来，基于基因型的大型前瞻性研究将能够推进更加个性化和有效的治疗策略，并且预期抗肿瘤免疫疗法与基于靶向分子和基于 T 细胞的细胞疗法的整合将为MDS和AML的治疗新时代铺平道路。一旦治疗变得更具成本效益，即使是像全基因组测序这样的复杂方法，也可以以疾病不可知或原始细胞不可知的方式使用，以一步法提供髓系肿瘤的快速准确基因组分析。

结论

总之，MDS是一种独特的疾病，其临床-形态学和细胞基因组学特征与AML本质不同。MDS应被视为一个明显区别于AML的独立实体，其诊断不应仅仅基于简单的原始细胞阈值。MDS和AML共享早期遗传事件和克隆结构，这突显了疾病行为更准确地由潜在遗传结构反映，而非仅由原始细胞百分比反映。来自近期临床试验的证据表明，未来重新校准治疗方法以聚焦于疾病生物学，将是识别MDS独特治疗机会的关键。

参考文献

Lancet Haematol . 2026 Jan 30:S2352-3026(25)00359-X. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00359-X.