【综述】小型颅内动脉瘤破裂风险评估及治疗进展

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

摘要:未破裂颅内动脉瘤(UIA)较为常见,一旦破裂具有高病死率和高致残率｡最大径< 5mm的小型动脉瘤约占UIA的90%｡尽管多项研究表明小型UIA的年破裂风险较低,但在破裂动脉瘤中小型动脉瘤的比例并不低｡如何准确评估小型UIA的破裂风险并选择安全､合理的干预策略是临床亟需解决的重要问题｡该文对小型动脉瘤破裂风险评估及其治疗进展进行综述,以期为临床管理提供参考｡

未破裂颅内动脉瘤(unruptured intracranial aneurysm,UIA)是颅内动脉管壁局部异常扩张性病变,其患病率在全球50岁人群中为3.2%[1],在中国35~75岁人群中为7.0%[2]｡动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)最常见的原因,多见于50~60岁人群,25.7%(1771/6885)的动脉瘤性SAH患者在入院前死亡[3]｡有研究显示,最大径<5mmUIA与最大径≥ 5mmUIA的形态和血流动力学均存在差异[4]｡一项基于上海社区人群头部MR血管成像(MRA)筛查结果的研究显示,在369个UIA中90.2%(333/369)为最大径<5mm的小型UIA[2]｡日本多中心研究结果显示,小型UIA占UIA的92.6%(174/188)[5]｡既往研究表明,小型UIA的年破裂风险低于1%[6]｡然而,临床研究中50.9%~58.6%的破裂动脉瘤最大径< 5mm[7-9],其瘤体小,瘤壁薄弱,常导致严重的SAH[10]｡评估小型UIA的破裂风险,平衡破裂与手术风险,选择合理的治疗方式是当前临床管理小型UIA的重要问题｡笔者拟对小型UIA的破裂风险及其治疗进展进行综述,以期为临床诊疗提供参考｡

1 小型UIA破裂风险评估

1.1 小型UIA破裂风险评估模型及其局限性

多项研究基于长期随访结果逐渐明确了小型UIA的年破裂率及其独立危险因素｡Wang等[11]纳入366例小型UIA患者(共394个最大径≤5mm动脉瘤),平均随访6.4年[破裂组(2.4±2.7)年,未破裂组(6.5±1.1)年],结果显示,小型UIA年破裂率为0.24%(累计破裂比例6/394),不规则形态(OR=31.46,95% CI:3.02 ~ 328.33,P=0.004)､高宽比(动脉瘤体最大深度与瘤颈宽度比值)≥1.01 (OR=40.57,95% CI:2.39~687.49,P= 0.010)和尺寸比(瘤体最大径与供血动脉直径比值)≥1.07(OR=20.54,95% CI:3.84~109.93,P<0.01)为UIA破裂的独立危险因素｡Morita等[12]纳入5720例UIA患者共6697个动脉瘤,在11660个动脉瘤年(1个动脉瘤随访1年)的随访期间,111例患者动脉瘤破裂,其中最大径3~4mm动脉瘤的年破裂率为0.36%(累计破裂比例23/3132),最大径5~6mm动脉瘤的年破裂率为0.50%(累计破裂比例14/1854),最大径≥7mm(7~9mm: HR=3.35,95% CI:1.87~6.00, P<0.01; 10~24mm:HR=9.09,95% CI:5.25 ~ 15.74,P<0.01; ≥25mm:HR=76.26, 95% CI:32.76~177.54, P<0.01)､位于前交通动脉(HR=2.02,95%CI:1.13 ~ 3.58,P=0.02)或颈内-后交通动脉(HR=1.90,95%CI:1.12~3.21,P=0.02)及存在子囊(HR=1.63,95%CI:1.08 ~ 2.48,P=0.02)均为UIA发生破裂的独立危险因素｡Sonobe等[13]纳入374例UIA患者共448个最大径<5mm的小型动脉瘤,平均随访42.5个月(6.0~84.0个月),多发(同时存在≥2个)动脉瘤的年破裂率高于单发动脉瘤[0.95%(累计破裂比例4/198)比0.34%(累计破裂比例3/250),P=0.029],年龄<50岁(HR= 5.23, 95% CI:1.03~26.52,P=0.046)､动脉瘤最大径≥4.0mm(HR=5.86,95% CI:1.27~26.95,P=0.023)､高血压病(HR=7.93,95% CI:1.33~47.42,P= 0.023)､多发动脉瘤(HR=4.87,95% CI:1.62 ~ 14.65,P=0.0048)为小型UIA破裂的独立危险因素｡综上所述,小型UIA的总体年破裂率较低,但其具体破裂风险在不同人群､不同特征动脉瘤间存在差异,并受形态､部位､患者共病等多重因素的影响｡

目前UIA破裂风险评估主要依赖PHASES评分[14](评估内容包括人群来源､高血压病､年龄､动脉瘤大小､既往SAH史及动脉瘤部位,总分0~22分,分值越高动脉瘤5年内破裂的绝对风险越大)及ELAPSS评分[15][评估内容包括既往SAH史､动脉瘤部位､年龄､人群来源､动脉瘤大小及形态,总分0~38分,分值越高则UIA3年或5年内生长(增大或形态改变)的绝对风险越大]｡基于6项前瞻性队列研究的荟萃分析显示,PHASES评分可预测UIA5年内的破裂风险,PHASES评分≤2分的UIA患者5年内破裂率为0.4%(95%CI:0.1~1.5)[14]｡ELAPSS评分可用于评估UIA3年和5年的生长(动脉瘤最大径增大≥1.0mm或规则形态转变为不规则形态)风险[15],但该评分并不适用于生长风险较高的小型UIA[16]｡尽管上述两种评分在小型UIA临床决策中具有参考意义,但其并未包含小型UIA形态参数及血流动力学特征,如壁面剪应力､振荡剪切指数､流速紊乱程度等,无法全面反映小型UIA的破裂风险,难以满足对UIA的精细分层评估与个体化治疗需求｡Wang等[11]在中国人群中检验了PHASES评分对最大径<5mm的小型UIA破裂风险的预测效能,结果显示,基于PHASES评分的模型对小型UIA破裂风险的区分度较低[受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)<0.65],表明其对中国人群小型UIA破裂风险分层的适用性有限｡

1.2 小型UIA形态学及血流动力学特征

动脉瘤形态学参数为评估小型UIA破裂风险的重要依据,除瘤体最大径外,常用指标还包括动脉瘤高宽比､瘤体最大径与供血动脉直径比､瘤壁不规则性及子囊形成[17]｡

血流动力学研究显示,破裂动脉瘤瘤体常具有低壁面剪应力､血流紊乱及高振荡剪切指数等特征[18-19]｡持续的低壁面剪应力可抑制内皮细胞一氧化氮合酶活性,导致一氧化氮合成减少,同时促进核因子κB等炎症信号通路激活,进而上调多种细胞黏附分子(如血管细胞黏附分子1､细胞间黏附分子1)表达,并促使炎症因子释放,引发并持续驱动慢性炎症反应,促进瘤壁平滑肌细胞表型转换,诱导其凋亡,破坏细胞外基质(如胶原纤维和弹性蛋白)正常合成与降解平衡,最终导致瘤壁结构完整性受损;高振荡剪切指数使瘤壁细胞和细胞外基质受到持续机械应力,机械感受器激活炎症通路并上调基质金属蛋白酶的表达与活性,使动脉瘤壁结构中的关键细胞外基质成分加速降解[18]｡此外,紊乱的血流可导致动脉瘤特定区域(如子瘤或凸出部位)的局部应力集中,与上述基质降解过程发挥协同作用,共同破坏瘤壁结构稳定性,增加局部破裂风险[19]｡

随着计算流体力学及多维度血管模型构建的发展,个体化计算流体力学分析或将成为量化评估小型UIA局部应力分布､优化风险分层的重要手段｡

1.3 影像组学与人工智能在小型UIA破裂风险预测中的应用

CT血管成像(CTA)和MRA可获取UIA单一时间点的静态特征,四维血管成像可显示UIA的瘤壁搏动特点,并用于小型UIA的破裂风险评估[20]｡高分辨率MR血管壁成像可评估颅内动脉瘤瘤壁结构,基于其评估的瘤壁强化特征､等级和指数均与UIA的生长和破裂相关[21-22]｡Liu等[23]基于3T-MRI评估1351例UIA患者共1416个UIA[最大径≥3mm,中位最大径5.8(4.0,7.4)mm]瘤壁强化情况,结果显示,16.6%(235/1416)的UIA在4年随访期内出现增大或破裂,多变量Cox回归分析显示,3T-MRI瘤壁强化是UIA增大或破裂的独立预测因子(aHR=2.21,95% CI:1.56~3.13,P=0.023)｡新兴影像学技术如超高分辨率影像学平台(7.0TMR和光子计数CT等)可获得更高信噪比和空间分辨率的影像学图像,通过人工智能三维视角精确测量UIA影像学特征或将有助于提升小型UIA破裂风险评估的准确性[24]｡

近年来,影像组学与人工智能的结合为动脉瘤破裂风险预测带来新进展｡影像组学通过高通量提取CTA､MRA或DSA图像中的灰度､纹理及形态学特征结合深度学习算法实现UIA的个体化破裂风险预测[25]｡Rezaeitaleshmahalleh等[26]基于动脉瘤形态学特征与流体力学参数构建混合模型,用于自动识别具有与已破裂动脉瘤相似特征的高危小型UIA,结果显示,基于支持向量机的混合模型识别高危小型UIA的AUC为0.88(95%CI:0.85 ~ 0.89),高于单一形态学模型(AUC=0.85,95%CI:0.82~0.88)｡相较于PHASES以及ELAPSS评分,人工智能模型多纳入动脉瘤血流动力学信息,可更精确预测UIA破裂风险[27]｡尽管人工智能在动脉瘤筛查与检测中具有重要的辅助价值,可为临床医师制定小型UIA手术干预策略提供智能化决策辅助,但其仅可协助而非替代临床医师的判断,最终治疗决策仍需结合患者具体情况､医师经验及医疗资源等多方面因素进行综合判断[27-28]｡

目前小型UIA破裂风险评估逐渐从单一形态学指标向临床､生物学､影像学及血流动力学等多维度发展,多维度参数整合模型或将有助于提升其预测准确性｡随着多中心数据库建设的完善及深度学习算法的优化,融合模型有望成为精准评估小型UIA破裂风险与支持临床决策的重要工具｡

2 小型UIA的个体化治疗策略

2.1 外科夹闭与血管内治疗

小型UIA是否需要干预尚缺乏高级别证据,需结合动脉瘤特征与患者具体情况制定个体化治疗策略｡《中国未破裂颅内动脉瘤临床管理指南(2024版)》[17]建议对直径≥5mm､形态不规则､随访期间增大或有动脉瘤家族史的UIA可考虑手术治疗(2b级推荐),并指出血管内治疗的围手术期并发症发生率可能低于外科夹闭(2a级推荐)｡国际专家共识[28]强调,应基于动脉瘤特征与医师对动脉瘤临床及影像学情况的判断进行个体化治疗｡美国心脏协会/美国卒中协会UIA指南[29]也指出,对随访期间增大的动脉瘤应进行治疗(1b级推荐),而对有动脉瘤破裂家族史的患者,则无论动脉瘤大小均应考虑干预(2b级推荐)｡

外科夹闭与血管内栓塞是治疗小型UIA的重要方法,其中外科夹闭具有闭塞率高､复发率低的优势;血管内栓塞治疗因创伤小､恢复快而被临床广泛应用,但动脉瘤复发仍是主要问题[17]｡Shimizu等[30]的研究显示,与90岁以下UIA患者(7820例)相比,90岁及以上UIA患者(204例)行血管内治疗后的围手术期并发症(缺血性卒中及术中动脉瘤破裂､血管穿孔､远端栓塞等)发生率差异均无统计学意义(均P>0.05),但90岁及以上患者术后30d良好功能预后[改良Rankin量表(mRS)评分0~2分]的比例低于90岁以下患者[13.2%(27/204)比56.2%(4395/7820); aOR=0.13,95% CI:0.08~0.21,P< 0.01]｡Bruneau等[31]研究显示,最大径< 3mm的小型UIA行血管内治疗存在无法获得稳定的微导管位置､在有限空间内难以部署线圈及操纵微导丝或微导管可引起穿孔风险等技术困难｡位于前交通动脉､后循环的动脉瘤因解剖位置深在,周围结构重要且复杂,外科暴露困难,血管内治疗可规避开颅可能带来的风险,常作为优先治疗策略[32]｡Sauvigny等[33]纳入2192例前循环UIA患者行显微外科手术,结果显示,前交通动脉动脉瘤患者行外科夹闭具有良好的安全性和有效性,其住院病死率为0.8%(17/2192),出院时UIA闭塞率为95.3%(2089/2192),平均随访(12.94±13.82)个月的闭塞率为94.6%(1291/1364)｡

随着外科手术技术与血管内治疗材料的发展,小型UIA的手术安全性逐步提高｡Bruneau等[31]的多中心回顾性研究纳入183例UIA患者228个UIA(最大径≤ 3mm)行外科夹闭,结果显示,术后30d至末次随访的神经系统并发症(包括动眼神经麻痹､偏瘫､记忆障碍､味觉障碍等)发生率为2.7%(5/183)且无患者死亡｡Feng等[34]的单中心回顾性研究纳入287例患者287个UIA(最大径<5mm)行血管内栓塞,术中破裂率为1.0%(3/287),术后30d内血栓栓塞事件发生率为4.2%(12/287),平均随访(47.1±17.0)个月神经功能预后不良(mRS评分2~5分)发生率为2.74%(6/219),病死(mRS评分6分)率为0.91%(2/219)｡Villamizar等[35]的多中心回顾性研究纳入205个最大径<5mmUIA行血管内治疗,术中破裂率为1.46%(3/205),术后1年神经功能预后不良(mRS评分3~5分)率为3.19%(6/188),病死率为1.95%(4/205)｡手术并发症与患者的年龄､合并症及动脉瘤大小､位置有关｡一项回顾性研究显示,最大径<3mm的大脑中动脉瘤行外科夹闭和血管内栓塞治疗的总体围手术期并发症(新发颅内出血､新发影像学卒中及深静脉血栓等)发生率为10.5%(6/57);出院时仅48.3%(14/29)的患者神经功能完好(mRS评分0分),而末次随访时[中位随访时间166d(0~2641d)]这一比例进一步降至46.9%(15/32)[36]｡一项关于小型UIA行血管内栓塞的荟萃分析显示,最大径≤ 3mm的小型UIA术中破裂率为7%(95%CI:5%~9%),术中血栓栓塞并发症发生率为4%(95%CI:3%~6%),手术相关病死率和致残(术中血栓或出血并发症导致的神经功能损伤)率分别为3%(95%CI:2%~5%)和2%(95%CI:2% ~ 4%)[37]｡因此,小型UIA临床治疗应充分评估其破裂风险及手术风险｡Salih等[38]提出了SMALLSS评分(评估内容包括动脉瘤大小､是否为多发性动脉瘤､解剖位置､动脉瘤家族史､终身风险､吸烟史､形态,总分0~7分,评分越高表示破裂风险越高)并在单中心队列(1152例患者771个最大径<7mm的UIA)中验证,结果显示,显微外科手术及血管内介入治疗相关的永久性神经功能并发症(导致永久性神经功能缺损的严重缺血或出血事件)发生率为2.34%(18/771),且该并发症发生率并未随SMALLSS评分的升高而增加(各评分患者该并发症发生率:0分为0,1分为0.13%,2分为0.65%,3分为0.91%,4分为0.52%,5分为0.13%,6分为0)｡SMALLSS评分基于单中心队列研究构建,用于指导显微外科手术或血管内介入治疗决策的评估方案尚缺乏广泛的外部临床验证｡

多数基于动脉瘤最大径､位置､形态及危险因素预测的具有低破裂风险的小型UIA可考虑行定期随访联合危险因素控制,戒烟与血压控制或有利于降低UIA破裂风险[28]｡《中国未破裂颅内动脉瘤临床管理指南(2024版)》建议接受保守治疗的UIA患者应定期进行影像学随访,并指出确诊动脉瘤后每年随访1次的模式具有较高的成本-效益价值(2a级推荐)[17]｡目前小型UIA随访的最佳频率尚未明确,每2年随访1次或许是可行的,生长风险较高或已观察到动脉瘤生长的患者可增加复查频率[39],随访重点包括瘤体大小变化､形态是否规则､形态改变等,若随访期间动脉瘤增大或形态改变,应重新评估其破裂风险并考虑干预治疗｡

2.2 药物治疗

随着对UIA病理及破裂机制的深入研究,药物治疗可能是未来UIA治疗的重要方向｡Weng等[40]的前瞻性队列研究纳入104例小型UIA患者(104个最大径<5mm UIA),平均随访(19.6±12.7)个月,结果显示,口服阿司匹林与UIA生长(瘤体在至少1个方向上增长≥1.0mm,在2个方向上均增长≥0.5mm或动脉瘤形态发生明确改变)风险降低相关(HR=0.29,95% CI:0.11~0.77,P=0.013)｡阿司匹林作为一种非甾体抗炎药,通过环氧合酶2依赖性途径､肿瘤坏死因子和转化生长因子β等信号通路抑制炎症,在延缓UIA的进展和预防其破裂中发挥作用[41]｡他汀类药物可抑制动脉瘤壁中的核转录因子κB通路等多种炎症途径,以控制炎症发展或改善血管内皮功能,进而抑制动脉瘤发展､破裂[42]｡一项回顾性研究纳入4879例动脉瘤性SAH患者,在同一医疗数据库中按出生年份､性别及首次在全科医师处有医学记录的年份以1∶9的比例随机匹配43911名无动脉瘤性SAH病史的对照者,结果显示,应用辛伐他汀(aOR= 0.78,95%CI:0.64~0.96)､二甲双胍(aOR=0.58,95%CI:0.43~0.78)和坦索罗辛(aOR=0.55,95%CI:0.32~0.93)患者的动脉瘤性SAH发病率较低[43]｡Wang等[44]的前瞻性队列研究纳入461例小型UIA患者(461个最大径<5mm UIA),平均随访(33.0±12.5)个月,结果显示,应用阿托伐他汀与UIA生长(瘤体在至少1个方向上均增长≥1.0mm,在2个方向上增长≥ 0.5mm或动脉瘤形态发生明确改变)风险降低相关(aHR=0.15, 95%CI:0.03~0.73,P=0.019),但与动脉瘤破裂无关(aHR=1.50,95%CI:0.42 ~ 5.36,P=0.537)｡日本一项阿托伐他汀治疗UIA随机对照试验前期结果显示,阿托伐他汀并不能降低动脉瘤的生长或破裂(动脉瘤生长≥0.5mm､新发子囊形成或破裂)发生率(HR=0.76,95%CI:0.42 ~ 1.39,P=0.359)[45],但该研究入组患者数(209例患者共247个最大径3~5mm UIA)远低于统计效力所需患者数,因此其前期研究结果的准确性有待进一步探讨｡Liu等[46]的前瞻性队列研究纳入191例UIA患者(191个最大径3~5mm动脉瘤),平均随访(21.7±5.2)个月,结果显示,随访期内合并高血压病患者每周应用5d钙通道阻滞剂可降低UIA不稳定(动脉瘤破裂､任何维度增长>20%或> 1mm､随访影像上出现新的不规则形态)风险(aHR=0.36,95% CI:0.18~0.74,P= 0.005)｡钙通道阻滞剂､肾素-血管紧张素抑制剂等降血压药物是否有利于降低UIA的破裂风险需进一步证实｡目前药物治疗预防小型UIA破裂的有效性尚存争议,未来需开展高质量随机对照研究验证｡

目前小型UIA的诊疗尚无明确的指南推荐,临床决策需在破裂风险与干预治疗风险之间谨慎权衡｡现有针对动脉瘤破裂风险的评估方法主要依赖临床和UIA形态学特征,难以实现精准评估,未来基于多模态影像学构建小型UIA个体化破裂风险分层评估体系对识别高危患者至关重要｡此外,提高手术干预安全性并积极研发有效的治疗药物或将是小型UIA治疗领域未来研究的重要方向｡