【麻海新知】老年心脏外科手术患者围手术期神经认知障碍：机制、生物标志物与预防策略

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随着全球人口老龄化进程不断加快，接受心脏外科手术的老年患者日益增多。这类手术为冠心病、心脏瓣膜病等疾病提供了挽救生命的治疗手段，但术后发生围手术期神经认知障碍（PND）的风险显著增高，给临床带来了巨大挑战。PND主要包括术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD），不仅延长住院时间、增加医疗费用，还严重影响患者的生活质量，并导致发病率和死亡率上升。现有研究明确提示，高龄是术后认知障碍的重要风险因素。

POD是一种以急性精神状态波动、注意力涣散、思维混乱和意识水平改变为特征的临床综合征；是患者自身易感因素与手术、环境等诱发因素共同作用的结果，而心脏手术本身就是一项强烈的诱发因素。相比之下， POCD则表现为迟发性的记忆、注意力和执行功能等认知功能损害，且症状更为持久。

目前，最新的共识指南已建议将PND的诊断标准与《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）接轨，旨在参考其中关于轻度和重度神经认知障碍的标准。但在POCD的诊断过程中应注意避免纳入日常生活活动能力的评估这一项。这种标准化的努力有助于统一研究和临床实践，但也反映出围手术期环境下该病诊断与管理的复杂性。值得注意的是，虽然本综述聚焦于心脏手术，但大型非心脏手术术后同样有PND的报道。不同手术类型可能通过不同的病理生理机制导致PND。

近期，南京市第一医院麻醉疼痛与围手术期医学科史宏伟教授团队在 Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 上发表了一篇重要综述，系统总结了近年来关于老年心脏手术患者PND（包括POD和POCD）的研究进展，重点关注其潜在机制、生物标志物及预防策略。为未来个体化风险评估提供理论依据，将复杂的循证证据转化为临床决策的实用工具，并为未来围手术期脑保护研究指明方向。

1. 流行病学与风险因素

由于PND亚型、手术方式以及神经心理评估方法不一，不同文献报道的发病率差异较大。但总体而言，心脏手术后认知障碍的发生率在所有外科手术中仍处于较高水平。数据显示，术后6周约有36%～45.7%的老年患者存在认知功能下降。其中，以POD是最为常见，发生率约为23%，通常发生于术后2～5天。

关于PND的风险因素已有大量研究，且POD与POCD的危险因素多有重叠。术前因素方面，高龄（通常≥65岁）、衰弱、既往认知损伤或精神疾病史、脑血管病史等可能反映了患者认知储备的下降及潜在的脑血管病变，被认为是重要预测指标。此外，长期服用苯二氮䓬类药物、抗抑郁药或抗胆碱能药物均可能增加POD风险，而心脏手术患者常合并多种慢性病，加之高龄对药代动力学的影响，使这一风险进一步上升。但若突然停药又可能会引发血流动力学波动及应激反应，因此，由麻醉科医师主导的术前用药审查与优化是PND预防的重要一环。

术中因素方面，目前尚无充分证据表明体外循环（CPB）本身与POCD存在独立的因果关系。对比体外循环与非体外循环冠脉搭桥术的随机试验也显示，两组患者的远期认知结局并无显著差异。相比之下，手术的复杂程度、CPB时间延长等更能预测POD风险。尽管现有证据未提示心脏手术中广泛使用的氨甲环酸（TXA）会增加脑栓塞风险，但其使用仍应依据血栓弹力图等检测结果个体化调整，以防过度抗纤溶导致微血栓形成。

术后管理同样关键，镇痛不足或阿片类药物使用不当均可增加PND风险。此外，心脏手术患者术后常需入住ICU，而环境因素（如噪音、灯光、频繁护理操作）导致的睡眠中断也与认知功能恶化相关。

2． 围手术期神经认知障碍的病理生理机制

2.1 全身性炎症与神经炎症

手术创伤会触发炎症级联反应，释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子。心脏手术中应用CPB则会进一步激活凝血和补体系统，加剧全身性炎症。目前公认，术后炎症反应的程度与POCD的发生密切相关。但难以区分手术创伤本身与CPB对炎症的各自贡献，而这对明确CPB的独立作用至关重要。

手术创伤、全身麻醉和CPB共同诱发强烈的全身性炎症，最终导致神经炎症--这是PND的核心发病机制。炎症介质和炎症细胞进入中枢神经系统后可刺激小胶质细胞释放细胞因子和神经毒性物质，引起神经元凋亡和突触功能障碍，损害认知功能。此外，研究也表明在心脏手术行CPB期间和心脏再灌注之后，活性氧（ROS）过量产生会损伤线粒体、破坏血脑屏障，并放大神经炎症。近期研究证实，抗氧化能力下降与心脏术后谵妄风险增加密切相关，凸显了氧化失衡的临床意义。此外，心脏瓣膜置换术引发的全身性炎症可导致大脑认知网络（如背外侧前额叶皮质和海马）功能连接暂时性下降，分别损伤执行功能和记忆。

不同认知障碍表现背后的机制可能不同：POD可能源于强烈但短暂的神经炎症激活，而POCD则与持续的小胶质细胞激活及神经退行性变有关。值得注意的是，心脏手术诱导的外周和中枢炎症可持续较长时间，这可能为认知损害提供了基础。

2.2 脑灌注不足与栓塞

心脏手术期间发生的脑灌注不足和栓塞事件是PND发生的重要术中风险因素。研究显示，主动脉弓手术中CPB期间脑血流量减少是PND发生的独立危险因素。此外，CPB期间的血气管理策略也影响脑灌注和氧合：成人中度低温手术中α-稳态策略有助于维持脑自主调节稳定、减少栓塞；而pH-稳态则更适用于儿科或深低温停循环手术，强调应根据患者年龄和术式个体化选择。

影像学证据表明，心脏瓣膜术后43%的患者存在MRI可检测到的缺血性病变，且与认知障碍密切相关。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）中这一比例更是高达76%。

空气、脂滴或粥样硬化碎片形成的栓子进入脑循环可破坏微血管灌注或造成微梗死。多项研究表明，栓塞负荷越高，心脏手术后出现不良认知结局的风险越大。而预防脑栓塞的关键在于减少主动脉操作、非体外循环下手术策略、使用主动脉外膜超声引导插管和阻断、CO₂术野充填等，此外，采用动脉微过滤、限制心内吸引、借助血液回收装置回输血液以及CPB停机前经食道超声心动图（TEE）确认排气，这些措施可有效减少气体和颗粒性栓子。

2.3 衰老大脑的脆弱性

衰老大脑因其年龄相关的生理变化和基础的神经退行性病理，认知储备下降，对手术创伤更敏感。同时，老年患者中神经退行性疾病和脑血管病高发，进一步降低应激耐受阈值。衰老大脑脆弱性表现为对全身性炎症产生的反应更剧烈，即神经炎症更严重。机制涉及小胶质细胞极化反应偏移、海马神经发生减少（BubR1表达下降）及海马振荡受损，共同构成POCD易感性的基础。

3. 用于风险评估和早期诊断的生物标志物

3.1 外周血和脑脊液生物标志物

炎症生物标志物

多项研究表明，全身性炎症是促使PND发生的重要因素。在发生POD的老年患者中，血清CRP、TNF-α和IL-6等炎症标志物普遍升高，其中IL-6在预测接受心脏手术患者术后认知障碍方面价值较为突出。此外，升高的IL-2、NLR及sTNFR水平、术后血浆中性粒细胞与淋巴细胞比值也与心脏术后谵妄密切相关，CRP升高还与瓣膜置换手术后早期POCD有关。

尽管这些标志物为评估炎症状态提供了窗口，但在临床背景下区分炎症和认知障碍孰因孰果仍然是一个挑战。首先，研究最广泛的炎症生物标志物既非大脑特异性，也非来源于CSF。患者的既存状况也可能影响炎症的基线水平和对PND的易感性。其次，很难在患者认知衰退发作前准确捕捉到炎症高峰。

脑损伤生物标志物

多种脑损伤生物标志物在预测心脏手术后PND方面已展现出潜力。神经丝轻链（NfL）是轴突损伤的标志物，术前NfL水平可预测POD及基线认知功能；术后NfL升高虽不预示POD，但与术后一年认知衰退相关。

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）可反映星形胶质细胞活化，术后GFAP升高对接受冠状动脉旁路移植术（CABG）及瓣膜置换术后出院时的早期POCD有中等预测价值（AUC 0.64）；同时对体外循环和非体外循环CABG患者的早期POCD有较强区分能力（AUC分别为0.887和0.732）。

S100β（星形胶质细胞反应标志物）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）（神经元损伤标志物）术后均升高。S100β对术后3周及6个月的POCD预测价值优于NSE，而非体外循环CABG术后第1天S100β<123 pg/mL可基本排除POD。两者联合预测全主动脉弓置换术后认知结局的AUC高达0.81，提示联合应用前景良好。

总体而言，术前NfL有助于评估基线认知，而GFAP、S100β和NSE对早期POCD预测价值更突出，其中S100β在长期认知预测方面更具优势。

阿尔茨海默病生物标志物

研究证实，阿尔茨海默病相关病理改变（如Aβ沉积、Tau蛋白异常）及血脑屏障功能障碍参与PND发生。术前脑脊液Aβ42水平与POD/POCD呈负相关，脑脊液总Tau蛋白（t-Tau）和磷酸化Tau-181蛋白（p-Tau 181）变化与谵妄严重度相关，Aβ42/40则无关。血清中Aβ40、Aβ42/Aβ40及t-Tau水平与POD独立相关。与特定的p-Tau蛋白亚型（如p-Tau181、p-Tau217）相比，t-Tau在预测心脏术后谵妄方面展现出更优的价值。t-Tau有望成为反映神经退行性易感性和急性神经元应激的心脏术后谵妄生物标志物。

其他生物标志物

最近一项研究表明，血红素加氧酶-1（HMOX1）和脑源性神经营养因子（BDNF）（分别作为氧化应激调节因子和神经保护因子）对CABG术后POCD表现出显著的预测价值（AUC 0.717-0.99）。其他生物标志物，如YKL-40和泛素C末端水解酶L1（UCH-L1），仍在研究中，以评估其预测PND的潜力。

3.2 神经影像学生物标志物

结构神经影像学在评估PND风险中日显重要。MRI研究显示，老年患者阿尔茨海默病（AD）相关脑区皮层变薄与POD严重程度及长期POCD相关，内侧颞叶灰质体积减少可预示POCD。此外，脑室扩大及白质高信号（尤其深部区域）也与POD风险增高密切有关。弥散加权成像（DWI）还观察到POD患者新发缺血性病变负荷较高，但其对长期POCD的预测价值尚存争议。

功能影像方面，静息态fMRI显示POD患者脑网络连接受损，有望用于术前风险分层。18F-氟比他派PET虽可检测术后淀粉样蛋白沉积，但总体负荷不能预测认知功能，提示需关注区域动态变化及纵向研究。

3.3 遗传和多组学生物标志物

载脂蛋白E ε4（APOE ε4）是目前评估手术人群认知障碍风险的重要遗传标志物，但其对心脏手术后PND的影响尚存争议。两项研究显示携带APOE ε4的患者术后早期和长期认知障碍风险更高，且联合血小板糖蛋白-IIIa基因PI(A2)等位基因可提高预测价值；但另有针对CABG和主动脉开放手术的研究未发现APOE基因型与POD/POCD存在关联。后续需扩大样本量并进行多标志物整合分析。

多组学方法为发现PND分子特征提供了新途径。蛋白质组学研究将成纤维细胞生长因子（FGF）家族成员列为POD潜在标志物。代谢组学发现三种磷脂酰肌醇与POD负相关，且预测价值高，提示脂质信号干扰参与病理过程。基于蛋白质组学分析，已建立结合代谢紊乱和炎症反应的个性化谵妄风险评分系统。

目前尚无单一高效用于预测心脏术后认知障碍的生物标志物，但其仍可为传统临床评估提供补充，让评估更全面、更准确。生物标志物研究还可能推动机制特异性的预防策略。例如，右美托咪定可减轻术后炎症生物标志物（包括IL-6、IL-8和TNF-α）的升高，为相关预防策略提供了机制层面的支持。未来研究应着重将多模态生物标志物谱与临床数据相整合，以构建更优的风险预测方法，并最终指导个体化的围手术期脑健康管理。

当前面临的主要挑战包括：预测模型指标异质性大，需筛选普适性高、成本可控的标志物组合；生物标志物的测量时机决定其是预测性还是描述性——前者应在术前/术中测量以识别风险，后者仅反映已发生的损伤。然而，多数研究缺乏标准化基线认知评估，可能高估预测能力。明确这一区别将推动生物标志物的临床转化，未来应聚焦于多模态标志物谱与临床数据的整合，构建个体化围手术期脑健康管理方案。

4. 预防与管理策略

近期关于脑健康和老年麻醉的共识强调，POCD的预防策略在很大程度上与POD的预防策略一致，都依赖于优化围手术期多个可改变的因素。均需采用多模式、风险分层的方法：术前识别衰弱、认知脆弱性和高风险药物等高危因素；术中维持脑灌注、优化血流动力学管理和麻醉深度监测；以及术后审慎选择镇静药物、实施多模式镇痛和进行结构化的认知评估。

4.1 术前策略

风险评估

老年患者术前认知功能障碍患病率高，与POCD密切相关，术前风险识别至关重要。常用筛查工具包括简明精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易认知量表（Mini-Cog），但MMSE敏感性较低（仅34%）。推荐联合语音流畅性测试、连线测试B、数字符号测试及数字顺背广度测试四项，以提高筛查效能。其中，术前注意力差与POD关联尤为密切。全面评估还应包括营养筛查、贫血纠正、慢性用药审查（避免苯二氮䓬类及抗胆碱能药物）及精神疾病筛查。此外，医患共同决策有助于建立合理预期，提升围手术期依从性。

认知预康复

认知预康复，即手术前进行记忆和注意力训练，以提高认知储备。研究表明，单独的术前认知训练或联合术后认知训练，可以显著降低老年患者发生神经认知障碍的风险。为老年心脏手术患者设计合适的术前认知训练方案是认知预康复的一个有前景的方向，其中一个重点是提高患者的依从性。

4.2 术中策略

维持脑灌注和氧合

术中脑灌注减少会增加缺血性损伤风险。近红外光谱（NIRS）可无创持续监测局部脑氧饱和度（rSO₂），以rSO₂指导的干预措施能降低心脏术后POD和POCD发生率。CPB复温阶段rSO₂大幅变异与神经认知恢复延迟相关。2024年欧洲心胸外科学会（EACTS）/欧洲心胸麻醉学会（EACTAIC）/欧洲体外循环学会（EBCP）成人心脏手术体外循环指南推荐NIRS用于CPB期间脑氧监测（IIa类B级），表明其在CPB期间检测和管理脑氧饱和度降低方面是合理的。但需注意不同设备算法各异，应关注rSO₂趋势而非绝对阈值。基于NIRS的脑氧饱和度指数（Cox）有助于个体化确定脑血流自主调节血压下限。

此外，应整合脑电图（EEG）、体感诱发电位（SSEP）及脑电双频指数（BIS）监测。术中平均动脉压（MAP）应维持>65 mmHg，CPB期间>50 mmHg，以保持脑灌注，高危患者MAP需更高水平。

针对特定手术的考虑也很重要，尤其是对基于导管的结构性心脏干预。针对TAVR等导管介入手术，术后新发脑栓塞病变高发（DWI-MRI检出率高），选择性使用脑栓塞保护装置（EPD）可减少栓塞负荷，对已有认知障碍或主动脉斑块负荷较大者可考虑使用，与NIRS监测形成互补。

神经保护药物

心脏手术的神经保护麻醉策略尚无共识，丙泊酚与七氟醚均有相应的研究支持。而氙气、氯胺酮等证据有限。因增加认知障碍风险，建议65岁以上患者慎用苯二氮䓬类药物；研究表明限制其使用未显著减少谵妄，但值得进一步探索。

4.3 术后策略

镇痛与镇静

术后疼痛和镇静被认为是老年患者谵妄和认知功能障碍的促成因素，他们对镇痛药和镇静药的敏感性均增加。因此，优化术后镇痛策略应置于高度优先地位。围手术期胸椎旁阻滞或对乙酰氨基酚联合丙泊酚等方案，均显示出降低心脏术后谵妄的潜力。镇静方面，右美托咪定较苯二氮䓬类药物具有更优的神经保护作用。研究表明，在60岁以上患者中，术后使用右美托咪定可降低谵妄发生率或缩短其持续时间，其机制涉及抗炎、抗氧化及保护血脑屏障。但近期一项随机试验未发现其对长期认知功能有显著益处。临床现推荐采用多模式镇痛，优选非阿片类药物；老年人镇静方面，右美托咪定因有更强证据支持其减少谵妄，优于苯二氮䓬类药物。

非药物干预

已有研究证明旨在改善术后认知结果的多组分非药物干预是有效的。例如，医院老年生命计划（HELP）是显著降低老年手术患者谵妄发生率的参考标准模型。HELP针对六个可改变的谵妄风险领域：认知障碍、活动受限、感觉缺陷、睡眠障碍、脱水和药物相关诱发因素。干预措施主要包括结构化的定向和认知刺激活动、早期活动和补液支持。在心脏手术环境中，也应考虑采用HELP来预防谵妄和保护出院后认知功能。

诊断与治疗

POD早期筛查至关重要，常用床旁评估工具包括ICU意识模糊评估法（CAM-ICU）、意识模糊评估法（CAM）和4AT。活动亢进型谵妄因其激越表现易被察觉；而活动抑制型症状隐匿，易漏诊，需结构化筛查。两者处理原则相似：非药物干预是基础，药物治疗仅用于严重活动亢进性激越患者。

POCD尚无统一诊断标准，需对比术前基线及术后1-12月随访评估。常用标准为：认知评分较基线下降>1个标准差，且至少两项测试Z值>2或综合Z值>2。

谵妄管理应首先纠正缺氧、感染、电解质紊乱或未控制的疼痛等可逆的诱发因素。非药物措施（定向训练、促睡眠、早活动、家庭参与）是基石，药物治疗（低剂量氟哌啶醇或右美托咪定）仅用于严重活动亢进性激越患者。POCD管理则侧重于认知康复及治疗抑郁、睡眠障碍等共病，标准化评估与纵向随访至关重要。

5. 缺口与未来方向

尽管对心脏手术PND的认识不断提高，但在预测、预防和个性化护理方面仍存在显著缺口。CPB是否会加剧术后认知障碍尚需进一步研究。目前关于PND风险因素和生物标志物的研究结论仍不一致，主要原因在于缺乏标准化的术后认知评估：不同研究的评估工具和时间点不同，尤其POCD的评估标准差异更大。未来需通过纵向认知与生物标志物评估，区分短暂谵妄与长期的POCD表型，阐明恢复轨迹及长期神经退行性风险。

现有预防策略如血流动力学控制、麻醉深度监测和NIRS虽有效且成本可控，但主要用于识别明显的生理风险。而生物标志物检测则可用于量化亚临床脆弱性、揭示潜在机制，与临床工具形成互补，有助于高危人群的针对性干预。

人工智能（AI）与机器学习整合电子健康记录、术中监测等多维数据，为风险预测带来革新。虽然目前已开发多种预测模型，但外部验证、偏倚评估、模型可解释性及临床整合仍存在挑战。将AI预测模型、多组学标志物与神经影像数据融合，是迈向精准医学的重要方向。ENIGMA联盟和阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）为多模态数据整合提供了范例。此外，电子化围手术期系统可实现术前自动风险预警、术中个体化血流动力学管理及术后谵妄筛查提示，构建持续的数字防护体系。

从临床实施看，将高风险患者分配给经验丰富的团队是否能降低PND尚无直接证据；结构化团队配置、减少术中交接及针对低心排血量的血流动力学策略也需进一步验证。未来需开展务实的多中心试验，结合标准化PND评估，将风险预测转化为可操作的围手术期策略。

6. 结论

尽管手术和麻醉技术有所进步，PND仍然是严重且常被漏诊的并发症，对术后恢复有深远影响。高龄和心脏手术都被认为是加剧术后认知障碍发生的因素，凸显了对这一脆弱患者群体加强风险评估和预防策略的迫切需求。在血液、CSF和神经影像学模式中识别和验证可靠的生物标志物仍是需进一步研究的重大挑战。未来应整合多学科方法（如AI、多组学技术和高场强神经影像学）进行风险分层。术前认知评估、术中维持脑灌注以及术后适当的镇痛和镇静策略，对于保护接受心脏手术的老年患者的脑功能都具有重要价值。

图1 老年心脏手术患者围手术期神经认知障碍的机制、生物标志物和预防策略

原文文献：

Xu X, Zhu D, Wu Y, Kuang X, Wang L, Wang X, Shi H. Perioperative Neurocognitive Disorders in Elderly Patients Undergoing Cardiac Surgery: Mechanisms, Biomarkers, and Prevention. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2026:S1053-0770(26)00053-4. doi: 10.1053/j.jvca.2026.01.020.