Nature Neuroscience：路易体疾病全谱系病理进展机制新突破

研究亮点

• 明确区分脑先型与体先型路易体疾病（LBD）亚型，且体先型在诊断前期即表现出显著自主神经系统病变。
• 体先型LBD进一步细分为副交感神经优势型与交感神经优势型，均占据约半数比例，提示存在两条独立的病理传播路径。
• 首次系统揭示交感神经系统不仅与副交感神经系统同样重要，是LBD发病及传播的关键途径，挑战传统以迷走神经为主的传播假说。

研究概述

路易体疾病（Lewy Body Disease，LBD）是一组神经退行性疾病谱系，包括帕金森病（PD）与路易体痴呆（DLB）。近年来，基于临床和病理学观察，学界提出脑先型与体先型两大亚型，体现疾病起源于脑内或外周自主神经系统不同部位。本文由丹麦奥胡斯大学等机构联合开展，发表于2025年5月《Nature Neuroscience》杂志，系统分析了两套共302例死后脑组织及周边器官标本（包括早期诊断前个体），应用常规免疫组化及新兴机器学习算法，细致勾勒LBD病理进展的异质性及其传播通路，首次提出交感神经系统与副交感神经系统并重的“体先型”传播新模型。

研究背景及当前问题

传统认为异常α-突触核蛋白（α-synuclein）从外周或脑内起源，依次侵袭中枢神经系统，形成路易小体，导致神经功能障碍和运动/非运动症状。然而，对其起始部位和传播途径尚无统一结论。主流观点强调副交感迷走神经及嗅球通路为主要扩散路线，忽视了交感神经系统的潜在作用。此前研究多基于临床确诊病例，缺乏对发病早期，即诊断前甚至无症状期的病理特征追踪。同时，绝大多数研究聚焦脑内病变，忽视了外周自主神经系统，尤其是交感神经干及其连接的器官。本研究旨在填补上述空白，揭示不同发病亚型的起源及病理进展，深化对LBD多样化临床表现的理解。

研究方法

本研究综合利用了日本脑库（BBAR）和英国纽卡斯尔脑组织资源（NBTR）两大死亡病例数据。采用磷酸化α-突触核蛋白免疫组化方法，对16个关键脑区及4个外周组织（心脏、肾上腺、食道、皮肤）进行半定量病理评分。基于评分数据，研究团队构建了疾病传播阶段的分布类别（共8级），并依据Amygdala（扁桃体）、OlfactoryBulb（嗅球）、DorsalMotorVagus（迷走背核）与SympatheticTrunk（交感干）病变程度，初步划分脑先型与体先型患者。同时，采用先进的机器学习算法SuStaIn（Subtype and Stage Inference）进行无监督分类，挖掘潜在的病理亚型及其阶段演进。研究还结合临床影像学数据作为辅助验证。

详细研究结果

1. Lewy体病理的扩散阶段及分类

研究中，将病例按病理累及的解剖部位数量分8个阶段（1-2个区域为最早，15-16个为最广泛），早期病例多表现为局限性病变，晚期则广泛累及大部分中枢及周边神经。诊断时，多数患者已进入后两阶段（≥13个区域受累），显示Lewy体广泛扩散，早期潜伏期病例尤为重要以厘清起源。

2. 脑先型与体先型的差异

针对BBAR数据，脑先型病例在诊断前期表现为AMY和OB病变占优，外周组织病理轻微或缺失。相比之下，体先型病例在诊断前便出现外周组织（HE、ADR、ESO、皮肤）明确病理，且交感干（SY）及迷走背核（DMV）病变呈现不同主导病理模式，显示早期自主神经系统广泛受累。39%的临床确诊病例与广泛病理分布高度重合，提示发病时已严重扩散。

3. 交感神经系统传播路径的确认

通过NBTR数据，发现5例病例在只涉及单一解剖部位时，更多表现为交感神经干的孤立阳性，少数为迷走背核孤立阳性，而扁桃体和嗅球单独涉及极少。这支持交感神经干作为独立起始或传播通路的可能性，提示目前仅强调迷走神经传播的观点需修正。

4. SuStaIn算法揭示三种病理亚型

机器学习分析进一步将体先型LBD分解为两种亚型：副交感优势（病理始于迷走背核和LC，继而扩散至交感干及其它脑区）和交感优势（病理始于交感干和心脏，随后累及腹腔腺体与副交感系统，最后累及脑内）。脑先型亚型则主要起始于AMY和OB。从阶段进展看，在体先型亚型中，外周组织病理早期明显，脑先型外周累积晚；三亚型SuStaIn阶段与总Lewy负荷高度相关（r=0.95~0.98，P<0.0001），临床确诊病人多处于高级阶段。

5. 临床影像学印证亚型差异

对比既往影像研究，体先型PD患者临床上呈现明显的交感和副交感神经功能障碍，包括心脏去神经（123I-MIBG）、结肠胆碱能减少（11C-donepezil PET）和LC神经黑素信号降低（MRI），与脑先型患者明显不同，但两组多巴胺系统损伤相似。此一致性增强了亚型划分的准确性与临床相关性。

研究价值与深远意义

本研究为LBD发病机制及发展模式提供了系统且具创新性的实证支持，首次细分了体先型LBD中存在副交感神经优势与交感神经优势两条独立传播路径，填补了神经病理学对外周自主神经系统参与的认知盲点。数据提示Lewy体早期的交感神经系统广泛累及，强化了其作为胃肠道至脑传播主通路之一的角色。研究对临床诊断策略提出重要启示：脑先型患者因外周组织Lewy病理晚发，可能导致依赖皮肤或胃肠组织活检的早期诊断敏感性不足，促进临床科研对生物标志物的多样化探究。此外，早期精准区分LBD亚型为个体化治疗和疾病进程预测奠定基础。未来，有望通过活体影像及液体活检结合，实现对三亚型LBD早期预警及干预，提高疗效。

梅斯小编点评

本研究巧妙融合经典病理学与前沿机器学习技术，系统揭示了路易体疾病异质性及其神经传播路径的新视角。特别是对交感神经系统作用的强调，为曾被低估的疾病起点提供了有力证据，推动了LBD领域由传统迷走神经偏向向双通路理论的转变。未来研究可进一步探索不同亚型发病机制的分子基础，开发针对各传播路径的精准早期诊断工具及靶向治疗方案。同时，将这一研究框架扩展到更大、更多元族群的临床前及临床样本中，将有助于疾病生物学定义及分类的标准化，推动个体化医疗真正落地。

原始出处：Nature Neuroscience, Volume 28, May 2025, pp. 925–936. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-025-01910-9