Circulation 山东大学基础医学院高成江教授团队/齐鲁医院张猛教授合作发现巨噬细胞甲基转移酶PRMT9改善急性心肌梗死的关键机制

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

心肌梗死(MI)仍然是世界范围内死亡的一个主要原因，尽管早期血运重建治疗、神经激素阻断治疗和指南导向的药物治疗能有效改善急性心肌梗死患者的梗死面积和不良临床结局，全球心力衰竭和心源性死亡的发病率仍然很高，这仍是我们当下所面临的一个重大的临床挑战。心肌梗死过程中，M1型巨噬细胞通过过度分泌炎性细胞因子加剧心肌损伤，调控M1型巨噬细胞的活性可能成为心肌梗死的新型治疗策略。目前越来越多的研究报道蛋白质精氨酸的甲基化修饰与心血管功能障碍密切相关，PRMT9作为蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族的最新成员，在心血管疾病中的作用尚不明确，且其在巨噬细胞功能和表型调节中的作用和机制尚未得到研究。

2026年2月11日，山东大学基础医学院免疫系高成江教授团队与山东大学齐鲁医院张猛教授团队合作在Circulation发表题为“Macrophage PRMT9 Ameliorates Acute Myocardial Infarction by Promoting Symmetric Dimethylation and Degradation of STAT1”的研究论文。该研究首次阐明，PRMT9通过介导STAT1蛋白发生对称二甲基化修饰，加速其溶酶体途径降解，从而抑制巨噬细胞的促炎表型极化，最终减轻心肌梗死后的心肌损伤。这一发现不仅揭示了PRMT9在心肌梗死中靶向STAT1的新机制，也为心肌梗死后精准治疗提供重要的科学依据及潜在干预靶点。

首先，研究团队通过对单细胞测序和RNA-seq数据集的分析，发现PRMT9在心肌梗死急性期巨噬细胞中的表达特异性升高，该趋势在小鼠心脏巨噬细胞及患者外周血单个核细胞中均得到验证。通过基因差异分析发现，PRMT9与巨噬细胞炎症基因的表达及炎症相关通路的激活等密切相关。这提示PRMT9可能通过调控巨噬细胞炎症表型，在心肌梗死的免疫反应中扮演重要角色。 

为了探究PRMT9在心肌梗死后心脏功能中的作用，研究者通过构建髓系细胞特异性Prmt9敲除小鼠及巨噬细胞靶向过表达模型，系统评估心肌梗死后心脏功能。结果显示，巨噬细胞中PRMT9缺失会加剧心肌梗死后的心功能障碍，表现为梗死面积扩大、射血分数降低、不良心室重构加重及存活率下降。其机制与巨噬细胞向M1型促炎表型转化增强相关，具体表现为心脏组织中M1型标志基因(Il-6、Tnf-a、Il-1b、Inos)表达及蛋白分泌显著上升。反之，利用AAV9载体在巨噬细胞中特异性过表达PRMT9，则能够明显改善心功能、减小梗死面积、提高存活率，并抑制巨噬细胞的M1表型极化。这些结果表明，PRMT9通过抑制心肌梗死后巨噬细胞的M1表型极化，在减轻心脏损伤、促进修复中发挥保护性作用，具有潜在的治疗靶向价值。

同时，在体外细胞水平，研究团队证实Prmt9缺失通过激活JAK1-STAT1信号通路促进巨噬细胞向M1样表型极化：在LPS/IFN-γ刺激下，Prmt9缺失的巨噬细胞中M1型标志基因的表达及其蛋白分泌均显著升高。机制上，Prmt9缺失特异性增强IFN-γ诱导的STAT1磷酸化，并促进其核转位，而对JAK1磷酸化无影响。

为进一步解析分子机制，研究团队首先通过质谱分析筛选发现PRMT9与STAT1存在潜在相互作用，然后结合体内外免疫共沉淀及共聚焦显微镜等技术证实了两者直接结合。进一步研究发现，PRMT9以酶活性依赖的方式，通过促进STAT1自噬-溶酶体途径降解，从而在翻译后水平负调控其蛋白稳定性。功能验证显示，敲低STAT1可逆转PRMT9缺失导致的促炎因子表达升高。 

作为II型精氨酸甲基转移酶，PRMT9可直接催化STAT1发生对称性二甲基化修饰。研究团队通过质谱分析与位点突变验证，鉴定出STAT1蛋白的R588与R736为两个关键的甲基化位点。功能实验证实，PRMT9对这两个位点的甲基化是其促进STAT1降解的必要条件；这些位点突变不仅阻断了STAT1的甲基化与后续降解，也完全消除了PRMT9对巨噬细胞M1样极化的抑制作用。这些结果揭示了PRMT9以酶活性依赖的方式，通过甲基化STAT1特定精氨酸残基(R588/R736)从而触发其降解、进而抑制炎症表型的完整调控通路。 

最后，通过STAT1的药理学抑制剂Fludarabine干预及AAV9介导的巨噬细胞特异性STAT1敲低两种互补策略，研究团队证实抑制STAT1信号可有效逆转PRMT9缺失引起的不良表型。 

综上所述，本研究揭示了PRMT9通过介导STAT1甲基化并触发其自噬性降解，调控心肌梗死后巨噬细胞极化的新机制。PRMT9通过抑制STAT1介导的巨噬细胞促炎极化发挥心脏保护作用，突出了其作为心肌梗死治疗靶点的重要应用前景。

山东大学基础医学院免疫系高成江教授、山东大学齐鲁医院张猛教授、山东大学基础医学院免疫系刘冰玉教授为该文的共同通讯作者。山东大学基础医学院免疫系博士后柏雪梅、山东大学齐鲁医院心内科博士研究生任睿清、山东大学基础医学院免疫系博士研究生袁嘉华为该文的共同第一作者。该工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、山东省科学自然基金等多项经费支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076101