STTT：四川大学沈彬/解慧琪合作研究揭示新的软骨细胞和成骨细胞亚型及其在膝骨关节炎发病机制中的作用

由于越来越多的年轻患者受到影响，治疗膝骨关节炎（KOA）的研究变得越来越具有挑战性。

2025年2月5日，四川大学华西医院沈彬、解慧琪共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表题为“Single-cell transcriptomics reveals novel chondrocyte and osteoblast subtypes and their role in knee osteoarthritis pathogenesis”的研究论文。KOA的发病机制很复杂，是一种影响整个关节的多因素疾病，软骨下骨的重塑在上覆软骨的退化中起关键作用。因此，本研究构建了双足绝经后KOA小鼠模型，以更好地了解软骨下骨重塑和软骨退化之间的相互作用如何促进KOA的发展。

建立骨软骨复合组织的单细胞图谱。此外，在KOA小鼠的股骨髁上鉴定了三种新的软骨细胞亚型，包括Smoc2+血管生成软骨细胞，Angptl7+血管生成软骨细胞和Col1a1+成骨软骨细胞。此外，Angptl7+软骨细胞通过FGF2-FGFR2信号通路与内皮细胞相互作用促进KOA小鼠软骨下骨的血管生成。H型血管在KOA小鼠软骨下骨中的数量增加，募集骨祖细胞，促进骨生成。Sparc+成骨细胞负调控骨矿化和成骨细胞分化，加重软骨下骨病理性重塑，促进KOA进展。上述发现为KOA的治疗干预提供了新的靶点和途径。

膝骨关节炎（KOA）是影响中老年人生活质量的主要疾病之一。KOA带来的生活方式改变可能会增加患心脑血管疾病等慢性病的机会，从而导致巨大的社会经济负担。目前，尚无有效的药物治疗可以完全缓解KOA的进展。然而，KOA的发病机制很复杂，是一种影响整个关节的多因素疾病。特别是，软骨下骨的病理重塑可能是介导上覆软骨退化的关键因素。破骨细胞在KOA早期被激活以促进增强的软骨下骨转换和小梁恶化。虽然晚期软骨下骨可能表现出硬化变化，但骨代谢升高加上钙胶原比降低可能导致骨矿化不足。因此，当膝关节的机械负荷增加时，应力诱发的微骨折很可能发生在软骨和软骨下骨的交界处。微骨折可能导致潮痕破坏，破坏软骨组织屏障，促进血管向上侵犯，并加剧软骨退化。鉴于软骨下骨重塑在KOA发展中的重要作用，阐明其调节机制可能会确定新的治疗靶点。

近年来，单细胞RNA测序（sc-RNA-seq）技术的出现为KOA发病机制的细胞异质性和分子机制提供了有价值的新见解。这种新颖的高通量测序方法使研究人员能够在单细胞水平上探索这种疾病，提供受影响组织内各种细胞类型的细胞组成和基因表达谱的详细图谱。然而，在不考虑软骨细胞的情况下研究软骨下骨重建可能是不够的。在KOA的进展过程中，软骨细胞和软骨下骨细胞之间的对话在软骨退变和软骨下骨重塑中起着重要作用。此外，KOA患者胫骨平台的组织学评估提示，血管可能在KOA的早期阶段侵入关节软骨并促进退变。血管肉芽组织和软骨样组织沉积于软骨下骨，成为晚期KOA骨改建过程的一部分。因此，分离含有软骨和软骨下骨的组织，通过sc-RNA-seq和分析来阐明KOA软骨下骨重建的发病机制是十分必要的。

已选择KOA小鼠模型用于sc-RNA-seq，以减轻等待正常对照人类标本产生的批次效应，并最大限度地减少糖尿病等合并症对KOA患者软骨下骨微结构的混杂影响。然而，对于准确反映人类疾病病理的KOA动物模型一直缺乏共识。目前，大多数KOA动物模型是通过创伤后和化学损伤开发的，但没有一个模型模拟KOA患者的软骨下骨重塑。膝关节是一个关键的负重关节，老年女性雌激素水平的下降和体重指数（BMI）的上升可能会引发软骨下骨的病理改变。此外，高BMI的绝经后妇女是最常见的晚期KOA患者。为了解决这些问题，本研究开发了一种使用双足小鼠的绝经后KOA模型，选择双足小鼠来增加膝关节的机械负荷。该模型使用有限元分析进行了验证，确保膝关节上的机械负荷准确反映了人类KOA患者的状况。22周龄的组织学分析证实存在明显的KOA表型，包括软骨退化和骨骼变化，类似于在KOA患者中观察到的。

本研究提出了一种新型KOA小鼠模型，其特征是雌激素撤离和膝关节机械负荷增加。从股骨远端分离股骨髁用于sc-RNA-seq分析，这允许在KOA小鼠模型中创建股骨髁的单细胞图谱。通过探索KOA发病机制的细胞异质性和分子机制，该研究发现了重要的发现。具体来说，发现Angptl7+软骨细胞和Sparc+成骨细胞分别在介导血管生成增加和异常骨重塑中起关键作用。这些发现表明，靶向这些细胞群可能为KOA的治疗提供新的治疗策略，为这种使人衰弱的疾病管理的未来进展带来希望。

图1 Sparc+ OBs负调控KOA小鼠的骨矿化和成骨细胞分化（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02136-8