学术前沿｜Hepatol Int：长期抗病毒治疗后，血清病毒标志物对肝癌风险的预测价值有限

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肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的三大主要原因之一，每年约导致83万人死亡。慢性乙型肝炎（CHB）是HCC的主要病因，长期使用核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗可抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制并显著降低CHB患者发生HCC的风险。但由于NAs无法有效清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA），HCC的残余风险仍存在，尤其对于CHB相关肝硬化患者，其HCC年发病率高达约5.4%。

在接受NA治疗的肝硬化患者中寻找能够预测HCC发生的生物标志物，对于高危人群的长期管理至关重要。近年来，包括HBV RNA、HBcrAg以及定量HBsAg在内的多种新型血清病毒标志物被认为可反映肝内cccDNA的转录活性，在HBV DNA被抑制后仍可持续存在。既往部分研究表明上述血清病毒标志物与HCC发生有关，但相关研究多纳入初治或短期治疗的患者，且混杂了肝硬化和非肝硬化人群，结论尚存争议。因此，在长期抗病毒治疗下，这些血清病毒标志物能否作为CHB相关肝硬化患者HCC发生风险的预测指标，仍需进一步判断。

2026年8月，台湾大学医学院附属医院高嘉宏教授及苏东弘教授团队在Hepatology International上发表了一项多中心前瞻性队列研究成果。该研究作为C-TEAM研究的延伸部分，纳入451例接受恩替卡韦长期治疗的CHB相关肝硬化患者。于入组时（恩替卡韦中位治疗时间6.2年）采集外周血标本，检测HBV RNA、HBcrAg及HBsAg水平，并进行持续随访，监测有无HCC的发生。本研究采用多因素Logistic回归分析HBV RNA阳性的相关因素，采用Fine-Gray竞争风险模型分析HCC发生的独立预测因素。

研究结果表明，恩替卡韦中位治疗6.2年后，HBV RNA、HBcrAg及HBsAg的中位水平分别为0.9 log₁₀ copies/mL、3.2 log₁₀ U/mL及2.4 log₁₀ IU/mL，各病毒标志物之间相关性较弱。尽管大部分患者HBV DNA已无法检出，但仍有57.2%的患者可检测到HBV RNA，其与年龄较大、ALT较低、HBeAg阳性、HBsAg水平较高及HBcrAg水平较高独立相关。中位随访3.3年期间，共55例患者发生HCC。与非HCC组相比，HCC组糖尿病患病率、失代偿期肝硬化比例、AFP水平及FIB-4指数均显著升高，而HBV RNA、HBcrAg及HBsAg水平在两组间无统计学差异。ROC曲线分析显示，三种血清病毒标志物预测HCC的AUROC分别仅为0.464、0.468及0.451，时间依赖ROC分析亦得到类似结果。多因素Fine-Gray竞争风险模型提示，FIB-4指数、AFP及另一模型中的PAGE-B评分可独立预测HCC发生，而HBV RNA、HBcrAg及HBsAg均无独立预测价值。

研究时间线

三种血清病毒标志物对HCC累积发病率的分层比较

该研究表明在长期接受恩替卡韦治疗的CHB相关肝硬化患者中，HBV RNA、HBcrAg和HBsAg水平虽可反映长期抗病毒治疗后的残余病毒转录活动，但单次血清病毒标志物水平并不能有效预测HCC发生风险，FIB-4指数及AFP仍是这一特定人群HCC风险评估的主要依据。这一发现对临床实践具有重要意义，对于长期接受抗病毒治疗的肝硬化患者，HCC发生风险的监测应从新型血清病毒标志物转向肝纤维化程度评估和常规肝癌筛查指标。然而，本研究存在一定局限性，研究仅采用单次血清病毒标志物，缺乏动态变化数据，且长期抗病毒治疗导致血清病毒标志物水平范围较窄，限制了其预测效能。未来研究应关注血清病毒标志物随时间的变化轨迹，探索其在肝硬化患者中的预后价值。

摘译自Pan HH, Su TH, Hu TH, et al . HBV RNA, HBcrAg, and HBsAg levels at year 6 do not predict HCC risk in patients with cirrhosis on long-term entecavir therapy[J]. Hepatol Int , 2026 . DOI: 10.1007/s12072-026-11137-w.[Epub ahead of print]