HIV如何诡计多端 让科学家防不胜防？

1981年，自第一例艾滋病患者被发现以来，人们才开始慢慢了解HIV和AIDS，随着科学家们30多年的努力研究，他们在艾滋病研究领域取得了众多可喜的研究成果，研究者不光阐明了HIV感染宿主的分子机制，还对抵御耐药性菌株提出了可行性的策略，尽管如此，HIV病毒还会“另辟蹊径”寻找求生出路，让科学家们防不胜防，如今科学家们还继续对此深入研究，本文中，小编整理了多篇研究来阐释HIV到底如何诡计多端感染机体并且逃脱疗法的靶向杀灭作用。

【1】PNAS：重大突破！科学家阐明HIV如何成功感染机体

doi：10.1073/pnas.1620144114

一旦进行性接触，AIDS病毒就会克服多种屏障寻找正确的靶向细胞并且建立新型感染，病毒往往会横穿生殖道粘膜，强行通过紧密组装的上皮细胞最终实现入侵机体的目的，但在病毒感染机体时它们往往需要克服机体的免疫警钟—1型干扰素，实际上据很多研究结果表明，在1000例无防护的性接触个体中，仅会有1人最终成功感染HIV-1。

来自宾夕法尼亚大学的研究人员Beatrice Hahn博士指出，这些病毒的特殊之处到底在哪里呢？人类机体拥有强大的保护性屏障能够有效阻挡HIV的感染。这项研究刊登于国际杂志PNAS上，文章中研究者通过研究检测了HIV-1毒株如何成功穿过机体生殖道粘膜从而成功感染机体，研究者对8名HIV-1慢性感染者及其匹配接受者机体的血液和生殖道分泌物的病毒进行分离和检测，结果鉴别出了携带特定生物特性的HIV-1毒株亚群，这些特性能够帮助HIV-1有效建立新型感染。

【2】eLife：详解HIV编码蛋白Nef劫持宿主蛋白机制

doi：10.7554/eLife.01754

多亏主要靶向人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus ， HIV)产生的三种酶(蛋白酶、整合酶和逆转录酶)的药物组合，感染上HIV的人们能够延缓获得性免疫缺乏综合症(Acquired Immune Deficiency Syndrome， AIDS， 俗称艾滋病)症状，但是耐药性的HIV毒株周期性地出现而威胁着这些药物组合。

在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校和美国国家卫生研究院的研究人员着重关注第四种蛋白Nef---这种蛋白劫持宿主蛋白---是HIV杀伤力所必需的。他们获得了Nef结合到一种主要宿主蛋白时的高分辨率图片，并且发现这种宿主蛋白的一部分有望成为下一代抗HIV药物的靶标。通过阻断Nef结合的这种关键性宿主蛋白的这一部分，阻止或延缓HIV可能是可行的。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“How HIV-1 Nef hijacks the AP-2 clathrin adaptor to downregulate CD4”。论文通信作者为Juan S Bonifacino和James H Hurley。

【3】Nature：从原子水平揭示为何HIV能够逃避免疫系统检测

doi：10.1038/nature19098

在一项新的研究中，来自英国医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室和伦敦大学学院的研究人员发现HIV用来感染细胞同时逃避免疫系统检测的一种关键特征。这一发现提供一种新的药物靶标和重新评估现存HIV疗法以便改善它们的疗效的机会。相关研究结果于2016年8月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“HIV-1 uses dynamic capsid pores to import nucleotides and fuel encapsidated DNA synthesis”。

HIV是一种逆转录病毒，这意味着它不得不将它的RNA基因组逆转录为DNA以便感染细胞。在以前，人们并不知道这种病毒如何获得它所需要的遗传物质的构造单元（即核苷酸）。重要的是，人们也并不知道HIV如何在不激活用来检测外源DNA的细胞警报系统的情形下做到这一点。

HIV被称作衣壳的蛋白外壳所包围着。如今，科学家们发现当HIV制造它的DNA时，它躲藏在这种衣壳内。在这项新的研究中，研究人员利用一种混合方法（hybrid approach）区分不同状态下HIV衣壳的原子结构和构建HIV突变体以便观察这如何导致HIV感染发生变化。这就允许他们发现HIV衣壳中存在类似虹膜的孔，这些孔就像眼睛中的虹膜那样打开和关闭。这些孔以非常高的速率吸收HIV复制所需的核苷酸，同时排出任何不想要的分子。这有助解释为何HIV如此成功地躲避免疫系统识别。

【4】PLoS Pathog：重磅！首次揭示HIV侵入细胞核机制

doi：10.1371/journal.ppat.1005700

在一项新的研究中，来自美国芝加哥洛约拉大学（Loyola University Chicago）的研究人员解决了一个长期困扰着HIV研究界的秘密：HIV如何成功地进入免疫系统细胞的细胞核。相关研究结果于2016年6月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“KIF5B and Nup358 Cooperatively Mediate the Nuclear Import of HIV-1 during Infection”。论文通信作者为芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院微生物学与免疫学系副教授Edward M. Campbell博士。

HIV感染并杀死免疫系统细胞，包括T细胞和巨噬细胞。这会破坏免疫系统，使病人容易感染上常见的细菌、病毒和其他在拥有健康免疫系统的人们体内不会导致问题的病原体。

一旦HIV进入细胞，它不得不发现一种进入细胞核---含有细胞DNA的区室---内部的方法。很多相关的病毒会等到细胞分裂时才做到这一点，这是因为在细胞分裂时，包围着细胞核的保护性核膜解体了。但是在含有完整核膜的未发生分裂的细胞中，HIV也有办法进入它的细胞核。

【5】J Immunol：HIV 感染树突细胞呈递抗原新机制

doi： 10.4049/jimmunol.1600286

越来越多的证据表明HIV特异性T细胞在HIV的感染过程中起着至关重要的作用。在最近的一项研究中，来自巴黎索邦大学的Arnaud Moris课题组研究了被HIV感染的树突细胞（DC）能够进行HIV的抗原呈递。相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

效应T细胞反应，尤其是Gag特异性T细胞的广谱性与特异性对于病毒载量以及病毒血症的控制具有正面的影响。然而，在不经过治疗的情况下，绝大多数患者难以自发地控制HIV的感染。因此，找到HIV特异性T细胞激活的分子机制对于开发新型抗HIV感染的疗法具有重要的意义。

CD4 T细胞能够识别抗原呈递细胞表面的MHC-II-多肽复合体（pMHC-II）。一般情况下，胞外的抗原物质通过内吞作用进入抗原呈递细胞内的内含体中，之后进一步经过消化降解形成短肽，最终结合在MHC-II表面与其它细胞进行互作。不过，也有其它方式存在：B细胞分泌的蛋白酶可以将胞外抗原降解，从而在胞外直接组装与呈递；另外，一些病毒能够在胞内重新和成蛋白质并组装pMHC-II用于T细胞的激活。除此之外，自噬作用也参与了抗原的呈递过程。

【6】JCI：重大发现！HIV不光以T细胞为靶点，还会靶向作用巨噬细胞

doi：10.1172/JCI84456

发表于国际杂志Journal of Clinical Investigation上的一项研究论文中，来自北卡罗来纳州大学医学院的研究人员通过研究发现，HIV可以感染巨噬细胞并在巨噬细胞内进行繁殖，巨噬细胞是机体肝脏、大脑和结缔组织中的一种大型白细胞，该研究发现或可帮助开发治疗HIV感染的新型疗法。

巨噬细胞可以摄入外源性的物质，包括受感染的CD4 T细胞，此前很多研究发现，巨噬细胞可以在摄入受损伤的CD4 T细胞后被感染，通过研究没有T细胞的小型动物模型机体的HIV，即细胞足以被HIV感染，研究者发现，HIV感染的巨噬细胞可以证实巨噬细胞热带型HIV菌株的存在，同时病毒还可以自主在巨噬细胞中进行复制。

研究者Joseph Eron博士指出，本文研究明确阐明了巨噬细胞可以作为HIV病毒的复制场所，巨噬细胞是一种髓系细胞，文章中为了确定是否组织中的巨噬细胞可以被HIV感染繁殖，研究者利用一种人源化的髓系小鼠模型进行研究，结果发现，在T细胞不存在的情况下，巨噬细胞可以维持HIV病毒的复制，而HIV感染的巨噬细胞可以分布在机体多个组织中，比如大脑等。具有复制潜能的病毒可以通过来自模型中感染的巨噬细胞来募集，同时受感染的巨噬细胞也可以在新的宿主中建立新型的感染，相关研究结果表明，巨噬细胞或许可以作为HIV感染的真正靶点来维持并且传递这种感染。

【7】HIV耐药株让预防药物失效

原文阅读：MAN TAKING HIV-PREVENTION DRUG TESTS POSITIVE FOR HIV

一个加拿大男子近期被诊断为HIV阳性，虽然他已经吃了24个月的抗HIV药物。加拿大多伦多在枫叶诊所在的医生，上周在美国波士顿的逆转录病毒和机会性感染国际会议上，将该男子的案例在大会上做了报告。这个案例究竟是怎样的，为什么需要值得关注呢？下面是对这两个问题的解答。

该男子吃的什么药？

该男子服用的抗HIV药物品牌名称是Truvada，又被称为HIV暴露前预防（PrEP）药物。美国食品药物管理局（FDA）在2012年批准了该药物的上市，来保证安全的性行为，以预防艾滋病毒感染。Truvada是两种不同的药物(Emtriva和Viread替诺福韦)的组合。这两种药物一起，可以抑制病毒的一个酶（RdRp），这个酶的作用是帮助HIV病毒完成RNA到DNA的逆转录复制。没有这种酶，HIV不能在体内复制，因此药物可以防止病毒扩散。

【8】PNAS：HIV治疗策略的新拦路虎

doi：10.1073/pnas.1522675113

这是一个好坏参半的剧本：研究人员取得一项关于HIV的新发现，将有助于把治疗策略重新指向潜伏的HIV病毒库，这是好消息。坏消息是他们发现克隆扩增(clonally expanded)的HIV感染细胞能够在一名接受组合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy， cART)的病人体中许多年内持续存在并产生新的病毒。因此，任何治疗HIV感染的方法将不得不攻击这些细胞以便永久性地清除这种病毒。

HIV感染的持久性和顽强性已有很好的文件记载。自从上个世纪八十年代以来，显著的医学进步已导致HIV/AIDS从一种绝症转变为一种可控制的疾病。现在的抗逆转录病毒药物通常组合使用，其种类包括进入抑制剂，其功能为干扰HIV结合到宿主细胞上；核苷逆转录酶抑制剂，其功能为抑制HIV整合进宿主细胞DNA；整合酶抑制剂，其功能为阻断一种关键性的HIV病毒酶，即整合酶；蛋白酶抑制剂，其功能为阻断一种在HIV病毒颗粒成熟中发挥关键作用的蛋白酶。

【9】Nature：HIV虽在血液中检测不到 淋巴中呢？

doi：10.1038/nature16933

发表在国际杂志Nature上的一项研究论文中，来自美国西北大学的研究人员通过研究发现，当HIV在服用抗逆转录病毒药物的患者血液中检测不到的时候，HIV还可以在机体的淋巴组织中进行复制，该项研究或提出了一种新型见解，来帮助揭示尽管患者进行了强大的抗逆转录病毒疗法，病毒仍然可以在患者机体中生存复制。

研究者Steven Wolinsky教授说道，如今我们有了可以治疗HIV感染的方法，但目前的挑战是以临床有效的浓度将药物运输至病毒仍然可以在患者机体中复制的部位；多种潜在的抗逆转录病毒药物的组合可以快速抑制HIV，使其在大部分患者的血液中检测不到，但HIV仍然可以在机体的淋巴组织中坚持复制，一旦患者停药HIV就会卷土重来重新出现在血液中，这就表明，较长寿命的潜在感染的细胞或处于低水平病毒复制的细胞或许可以维持HIV病毒库的存在。

【10】PNAS：患者体内基因变异在HIV病毒载量中起重要作用

doi：10.1073/pnas.1514867112

近日，大型国际研究小组进行了一项研究，他们在感染了艾滋病毒的患者体中发现了遗传变异对HIV病毒载量有一定的影响。他们所撰写的论文发表在《美国国家科学院院刊》上，并且研究小组描述了研究结果，他们相信未来需要对艾滋病做些什么。

当然，HIV是导致艾滋病的病毒，虽然在过去的几十年里已经有了非常多的讯息了解它，但是现在研究人员仍然需要做更多的研究并且找到合适的方法来治愈它。在这个新的研究项目中，研究人员如果找出基因变异部分就能认为感染了该病的病人所承载的病毒量有所不同。

负载水平指的是给定样本的血液中所发现的艾滋病病毒数量，病人体内低水平艾滋病毒含量通常表明病人免疫系统正在进行激烈的战斗，而高水平的艾滋病毒含量则通常相反。艾滋病病毒载量在个体之间由于遗传、环境和其他因素的不同而数量不同。

【11】Nat Med：感染多种HIV-1突变体菌株的个体或临床预后较差

doi：10.1038/nm.3932

发表在国际杂志Nature Medicine上的一篇研究论文中，来自美国华特瑞陆军研究院的研究人员通过研究表示，相比感染单一HIV-1菌株的患者而言，感染多种HIV-1突变体的患者或预后表现较差。

文章中，研究者对来自泰国的两项重要的HIV疫苗试验—HVTN 502和RV144中大量的样本进行分析，以此来评估是否原始的HIV-1病毒群体的遗传特性会影响患者临床预后的标志物。随后研究者检测了样本中的病毒载量以及CD4 T细胞的计数情况；研究者指出，所有的研究都收集了个体诊断为HIV-1一年后的研究数据，分析结果显示，含有多种原始病毒毒株的的受试者机体中或许病毒载量水平较高。

Morgane Rolland博士指出，我们的研究结果揭示了，病毒和宿主早期相互作用的方式或许对整个疾病进展过程都非常关键；我们利用了两组病毒序列数据检测了HIV多样性和患者疾病进展标志物之间的关联，研究分析包括对63名感染HIV-1 B亚型的患者，以及100名RV144参与者（感染HIV-1 CRF01_AE亚型）进行分析，这些参与者均未进行抗逆转录病毒疗法。