J Hematol Oncol： 殷咏梅教授新型抗 TROP2 ADC 药物 Sac-TMT 首次人体试验数据公布，在晚期乳腺癌中展现 37.3% 客观缓解率与可控安全性
2025-06-23 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
本研究首次报道Sac-TMT这一新型抗TROP2 ADC的临床前瞻数据，体现出其在标准疗法进展后TNBC及HR+/HER2−乳腺癌患者中的良好安全性与显著抗肿瘤活性。
亮点总结
- 首次报道抗TROP2抗体偶联药物（Sacituzumab tirumotecan，Sac-TMT）在晚期不可切除或转移性实体瘤及三阴乳腺癌（TNBC）、HR+/HER2−乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。
- Sac-TMT 4 mg/kg及5 mg/kg为推荐剂量，最大耐受剂量（MTD）为5.5 mg/kg，副作用可控，主要为胃肠道及血液学毒性。
- 在既往接受标准治疗失败的TNBC及HR+/HER2−乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）分别为37.3%和31.7%，显示出显著的治疗潜力。
研究背景与意义
三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2−乳腺癌是乳腺癌中临床上治疗难度较大且预后较差的两大亚型。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗获得发展，然而相当一部分患者仍表现出原发或继发耐药，疾病进展迅速，生存亟待提高。TROP2是一种高度表达于多种癌症细胞表面的跨膜糖蛋白，参与肿瘤细胞增殖和侵袭，且高表达与预后不良相关。利用抗TROP2抗体偶联药物（ADC）作为载体，将细胞毒性药物精准输送至肿瘤细胞，减少正常细胞损伤，已成为肿瘤靶向治疗的热点方向。
此前，Sacituzumab govitecan，作为首个获批的抗TROP2 ADC，已显示在TNBC及HR+/HER2−乳腺癌中取得治疗效果。Sac-TMT（MK-2870/SKB264）同样是以抗TROP2抗体为基础，但负载了不同的拓扑异构酶I抑制剂（KL610023），且采用了更加稳定的新型连接子，旨在提升药物稳定性及抗肿瘤效能，同时优化安全性。本研究为Sac-TMT首个人体试验（MK-2870-001）的Ⅰ/Ⅱ期临床结果，首次系统评估该药在难治性实体瘤及乳腺癌患者中的安全性和疗效。
本研究分为两期：
- Ⅰ期为剂量递增部分，纳入中国及美国不可手术切除或转移性实体瘤患者，采用静脉滴注每两周给药，剂量范围2-12 mg/kg，目标评估最大耐受剂量（MTD）和推荐的扩展剂量（RDE）。
- Ⅱ期为剂量扩展部分，仅纳入中国的TNBC和HR+/HER2−乳腺癌患者，基于Ⅰ期确定的RDE（4 mg/kg和5 mg/kg）评估客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及整体生存期（OS）。
主要终点为Ⅰ期MTD和RDE的确定，以及Ⅱ期的ORR（依据RECIST v1.1标准）。副作用通过CTCAE 5.0分级评估。
【临床患者特征表（Ⅰ期，n=30）】
| 剂量组 (mg/kg) | 2 | 4 | 5 | 5.5 | 6 | 总计 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 患者数 | 4 | 7 | 7 | 5 | 7 | 30 |
| 中位年龄（岁） | 44 | 66 | 48 | 66 | 62 | 56 |
| 性别（女） | 4 (100%) | 5 (71%) | 7 (100%) | 5 (100%) | 5 (71%) | 26 (87%) |
| 既往治疗失败 | 多种实体瘤以乳腺癌为主，包括TNBC、HR+/HER2−乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 |
【治疗安全及耐受性（Ⅰ期）】
总计93%的患者出现了至少1项药物相关不良事件（TRAEs），57%达到3级及以上，未见5级不良事件。最常见不良事件为恶心（63%）、脱发（57%）及贫血（50%）。剂量限制性毒性（DLT）主要为3级口腔炎、皮疹和荨麻疹，6 mg/kg组DLT发生率为29%，故最大耐受剂量确定为5.5 mg/kg。4 mg/kg和5 mg/kg剂量安全性良好，成为Ⅱ期剂量推荐。
【临床患者特征表（Ⅱ期扩展部分）】
| 队列与剂量 | TNBC 4 mg/kg | TNBC 5 mg/kg | TNBC总计 | HR+/HER2− 5 mg/kg |
|---|---|---|---|---|
| 患者数 | 23 | 36 | 59 | 41 |
| 中位年龄 | 48 | 49 | 49 | 50 |
| ECOG 0 | 13% | 33% | 25% | 39% |
| 既往治疗≥5 | 43% | 36% | 39% | 76% |
【临床疗效（Ⅱ期）】
| 疗效指标 | TNBC 4 mg/kg | TNBC 5 mg/kg | TNBC总计 | HR+/HER2− 5 mg/kg |
|---|---|---|---|---|
| ORR (%) | 34.8 (16.4–57.3) | 38.9 (23.1–56.5) | 37.3 (25.0–50.9) | 31.7 (18.1–48.1) |
| 完全缓解（CR）(n) | 0 | 2 | 2 | 0 |
| 部分缓解（PR）(n) | 8 | 12 | 20 | 13 |
| 稳定疾病（SD）(n) | 8 | 15 | 23 | 21 |
| 无进展生存期中位数(月) | 5.8 | 5.5 | 5.7 | 8.0 |
| 总生存期中位数(月) | 12.1 | 17.1 | 15.7 | 13.9 |
| 反应持续时间中位数(月) | 11.5 | 11.5 | 11.5 | 9.5 |
图：肿瘤响应时间线与治疗反应
图：响应性肿瘤病灶变化瀑布图
图：总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）Kaplan–Meier曲线
【治疗安全性分析（Ⅱ期）】
TNBC患者组中，所有患者均出现TRAEs，3级及以上发生率在4 mg/kg与5 mg/kg组分别为52%和67%。主要不良事件包括贫血（74%与89%）、白细胞减少（74%与78%）和中性粒细胞减少（61%与72%）。HR+/HER2−患者组不良事件类似，3级及以上发生率为54%，导致治疗中断主要为血液学毒性。
研究价值与意义
本研究首次报道Sac-TMT这一新型抗TROP2 ADC的临床前瞻数据，体现出其在标准疗法进展后TNBC及HR+/HER2−乳腺癌患者中的良好安全性与显著抗肿瘤活性。4 mg/kg和5 mg/kg两个剂量均获得良好疗效与可控毒性，提供了宝贵的剂量选择依据。与已获批的Sacituzumab govitecan相比，Sac-TMT采用了不同的拓扑异构酶I抑制剂以及更稳定的连接子，这可能解释了其独特的安全性特征，为肿瘤治疗提供了新的药物平台。此外，本研究确认了抗TROP2 ADC在晚期乳腺癌中作为靶向治疗的巨大潜力，并将为后续的Ⅲ期临床试验及临床应用铺平道路。
然而需要指出的是，本研究为单臂、样本量有限的早期临床研究，缺乏对照组，且2期扩展队列患者均来自中国，可能存在一定的区域及人种限制。此外，针对生物标志物的深入探索尚未展开，有待未来更大样本多中心研究进一步探讨。
原文出处
Ouyang Q, Rodon J, Liang Y, et al. Results of a phase 1/2 study of sacituzumab tirumotecan in patients with unresectable locally advanced or metastatic solid tumors refractory to standard therapies. J Hematol Oncol. 2025;18:61. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01705-2
s13045-025-01705-2.pdf
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