从时机与机制看糖皮质激素在肝衰竭应用的利与弊

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能严重障碍或失代偿，从而出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的临床综合征^[1]，其常见病因包括肝炎病毒、酒精、药物性肝损伤等。尽管不同病因引发的肝衰竭发病机制不尽相同，但研究证明全身性炎症反应和免疫损伤是肝衰竭最重要的发病机制。在此病理生理基础上，常规保肝、病因学及营养对症支持治疗对延缓病程迅速进展作用有限。糖皮质激素作为一种强效的免疫抑制剂和抗炎药物，可调节免疫反应、减轻炎症因子风暴，在肝衰竭治疗中具有潜在应用价值。然而截至目前，临床上应用糖皮质激素治疗肝衰竭的有效性和安全性存在争议。大量研究显示^[2,3]，激素的疗效呈现显著的异质性，高度依赖于肝衰竭的病因、疾病分期及治疗的时机，且使用激素可能会增加肝衰竭患者诱发或加重感染、消化道出血等风险，在肝功能差的患者中尤为突出。因此，治疗关键在于如何精准把握其应用指征与窗口期，并加强对潜在并发症预判与防治至关重要。本文将围绕糖皮质激素在肝衰竭中的作用机制、应用时机、不良反应及基于病因的治疗策略进行综述，以期为激素治疗肝衰竭患者的临床决策提供依据与新思路。

一、糖皮质激素治疗肝衰竭的作用机制

肝衰竭的发病机制错综复杂，是多种机制共同作用的结果，其病理生理过程遵循 “免疫激活-炎症放大-循环障碍-再生抑制”的恶性循环，在此级联反应中，免疫炎症紊乱作为核心驱动力，贯穿疾病始终，推动肝脏损伤从局部向全身多器官功能障碍进展。糖皮质激素在肝衰竭治疗中的作用机制主要基于其强大的免疫抑制和抗炎特性，针对上述核心环节进行干预。它通过广泛抑制免疫细胞的活化和增殖，并显著减少促炎因子（如TNF-α, IL-1, IL-6等）的合成和释放，从而直接打断“免疫激活-炎症放大”这一始动环节。与此同时，通过稳定血管内皮细胞、降低血管通透性，激素有助于减轻肝内淤血和缺氧状态，改善肝脏微循环，为打破“循环障碍-再生抑制”创造条件，促进肝脏再生功能的恢复。上述机制相互协同，共同构成了糖皮质激素治疗肝衰竭的病理生理学基础^[3]。

二、糖皮质激素治疗肝衰竭的应用时机

糖皮质激素的疗效高度依赖于应用时机，其决策关键在于精准判别肝衰竭患者所处的免疫状态——是处于“炎症风暴期”还是“免疫麻痹期”。在肝衰竭早期，受病毒、酒精及相关因素的持续刺激，患者体内免疫系统过度激活，大量炎症介质释放引发“细胞因子风暴”，导致肝细胞广泛坏死。此时患者的免疫状态常处于以系统性炎症反应综合征（SIRS）为特征的“炎症风暴期”。其临床症状与生化指标主要表现为高热、白细胞计数显著升高、ALT≥30倍正常上限、C反应蛋白及IL-6等炎症指标急剧上升。把握此“机会窗口”及时应用糖皮质激素，可通过其强大的免疫抑制和抗炎作用，有效遏制“免疫激活 - 炎症放大”这一核心环节，从而阻断病情恶性循环，为肝细胞再生和修复创造有利条件。

然而当患者病情进展至肝衰竭晚期，其免疫状态常转为以代偿性抗炎反应综合征（CARS）为特征的“免疫麻痹”。此时免疫系统功能衰竭，防御机制崩溃。若在此阶段误用糖皮质激素，将导致本就低下的免疫功能被进一步压制，极大增加了难以控制的脓毒症等继发感染风险。同时，晚期肝衰竭患者常已出现肝肾综合征、消化道大出血、III-IV期肝性脑病等多器官衰竭表现，提示患者病情危重，预后极差。此时使用糖皮质激素不仅难以发挥有效的治疗作用，反而可能因严重并发症加速病情恶化，因此视为相对禁忌。所以，对于肝衰竭晚期患者，应尽量避免使用糖皮质激素，治疗重心应转为以器官功能支持、并发症防治为核心的综合性生命支持治疗，尽可能改善患者预后。总之，糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用，本质上是对患者免疫状态的精准判断。其成功应用的唯一前提，在于准确识别并于“炎症风暴期”早期果断干预，同时严格避免在“免疫麻痹期”使用。激素应用的时机抉择才是逆转病情的关键。

三、糖皮质激素治疗肝衰竭的不良反应

继发感染

继发感染是糖皮质激素治疗肝衰竭过程中较为常见的并发症。由于糖皮质激素具有强大的免疫抑制作用，在抑制异常免疫反应、减轻炎症的同时，也会抑制机体正常的免疫功能。这使得患者容易遭受细菌、真菌、病毒等病原体的侵袭，从而引发继发感染。一旦继发感染，不仅会加重患者的病情，增加治疗的难度，还可能影响患者的预后，甚至导致患者死亡。现已证实，通过预防性抗生素治疗应用、优化肠道菌群结构、促进胃肠道蠕动、调节免疫功能以及提升护理工作质量等措施，能够有效地降低与肝衰竭相关并发症风险，且有助于显著降低感染风险。在激素使用过程中，对患者查房需关注咽喉部、呼吸道、腹腔、泌尿系，极少数患者可发生颅内等感染相关信息关注，血清学对血常规、降钙素原等指标密切检测。

消化道出血

消化道出血是糖皮质激素治疗肝衰竭时另一个不容忽视的严重不良反应。糖皮质激素可刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，同时抑制胃黏液分泌，削弱胃黏膜的保护屏障作用，使得胃黏膜更容易受到胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，进而引发消化道溃疡，严重时可导致出血。本课题组在前期研究发现[4]，肝病患者本身常存在凝血功能障碍，血小板数量减少和功能异常，凝血因子合成不足，这使得患者在出现消化道黏膜损伤时，难以有效止血，进一步增加了消化道出血的风险。消化道出血的临床表现多样，轻者可仅表现为黑便，重者可出现呕血、便血，甚至因大量出血导致休克，危及生命。为预防糖皮质激素治疗肝衰竭时消化道出血的发生，可采取以下措施：一是合理使用胃黏膜保护剂，如质子泵抑制剂等，以减少胃酸分泌，保护胃黏膜；二是密切监测患者的凝血功能，及时补充凝血因子和血小板，改善凝血状态；三是加强病情观察，一旦出现消化道出血的迹象，应立即采取相应的治疗措施，如止血、输血等，以防止病情进一步恶化。

四、不同病因肝衰竭中糖皮质激素的应用策略

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure，HBV- ACLF）是慢性乙型肝炎基础上，因HBV再激活等因素引发的急性肝功能失代偿综合征，其病情进展迅速，短期病死率高，是慢性肝病患者主要死亡原因之一。其核心发病机制始于HBV触发的异常免疫应答，导致大量肝细胞炎症性坏死。因此，有效抑制过度的免疫炎症反应、同时强化肝细胞保护，是阻断肝衰竭发生发展的关键环节，这也构成了糖皮质激素治疗HBV-ACLF的核心理论基础^[2]。结合《慢加急性肝衰竭诊治指南（2025年版）》，对HBV-ACLF患者，若处于“炎症风暴”期（ALT≥30倍正常上限、MELD评分＜27分，且无严重感染或肝性脑病等禁忌），可考虑短期、小剂量使用糖皮质激素。此外，糖皮质激素治疗期间应同步给予核苷酸类似物抗病毒治疗，以抑制HBV复制，减少病毒再激活风险，为糖皮质激素的干预创造安全的免疫环境。

自身免疫性肝炎引发的肝衰竭

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种免疫系统介导的肝实质坏死性炎症，其临床表现多样且随病程动态变化[5]。虽然多数患者起病时症状轻微，但部分病例可迅速进展为肝衰竭。AIH相关肝衰竭以强烈的自身免疫反应为特征，引发广泛肝细胞坏死加速肝纤维化/肝硬化进程，最终肝功能失代偿。糖皮质激素通过诱导免疫耐受、抑制异常免疫反应、减少肝细胞损伤等机制，成为AIH及AIH相关肝衰竭的重要治疗药物。根据《肝衰竭诊治指南（2024年版）》，非病毒感染性肝衰竭（包括AIH、药物性AIH等）可考虑应用肾上腺皮质激素治疗，推荐使用甲泼尼龙1.0～1.5 mg·kg-1·d-1，并在治疗过程中密切评估疗效与并发症。激素疗效与MELD评分密切相关，当MELD评分＜27分且肝性脑病分期＜Ⅱ期时，表明疾病处于早期相对可逆阶段，此时及时启动激素治疗，可有效控制免疫炎症、减轻肝细胞进一步损伤，为肝功能恢复创造条件。相反，若MELD评分≥27分或肝性脑病分期≥Ⅱ期时，应用激素治疗AIH患者失败风险显著增加。高MELD评分与严重肝性脑病往往提示疾病已进入中晚期，此时免疫功能紊乱加剧，肝细胞坏死广泛且纤维化程度重，激素难以逆转病理进程，错过激素最佳治疗时间窗。因此，在AIH相关肝衰竭的治疗中，准确把握MELD评分与及肝性脑病分期是实现精准施治的关键。应在疾病早期，MELD评分尚低且未出现严重并发症时，及时启动激素治疗，以最大限度发挥其免疫调节及肝脏保护作用。

药物性肝损伤引发的肝衰竭

药物性肝损伤（drug - induced liver injury，DILI）是指由各类化学药物、中草药、保健品、生物制剂及其代谢产物或辅料等所引发的肝脏毒性损害。DILI的发病机制包括药物或其代谢产物介导的直接肝毒性、免疫反应、代谢紊乱等，根据损伤的靶细胞不同可将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。大部分患者经治疗后病情可好转，但少部分患者可逐步发展为肝衰竭。而激素可抑制炎症、免疫反应，减轻胆管水肿、促进胆汁排泄，被认为在治疗DILI方面具有很大的潜力。我国最新指南指出，糖皮质激素主要适用于伴有明显超敏或自身免疫特征的DILI。对于存在免疫高敏感性证据的DILI相关肝衰竭患者^[6]，糖皮质激素可通过抑制过度免疫应答及炎症反应，减轻肝脏损伤，促进肝功能恢复。药物引起的胆管损伤在早期阶段小胆管具有一定的修复再生能力，但若病情持续会形成胆管损伤-胆汁淤积的恶性循环，可发展至胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS），此时胆管逐渐丧失修复再生能力，错失激素使用时机患者预后较差。在ALF中肝细胞表面的糖皮质激素受体减少，肝脏结构破坏严重，肝再生修复能力减弱。因此多数研究表明中重度但尚未发展至肝衰竭的DILI患者可从激素治疗中获益，且与熊去氧胆酸联用具有较高安全性。目前，药物性肝衰竭缺乏特异性治疗方案，在肝内胆汁淤积症诊治专家共识表明药物性胆淤患者激素治疗方案如下：糖皮质激素类药物如泼尼松龙30-40mg/d（或等剂量甲泼尼龙等其他药物），黄疸消退后可逐渐减量，使用１周后黄疸如无下降趋势或上升时应马上停药，但需谨慎使用。总之，在及时停用致肝损伤药物的基础上，对免疫介导性损伤的患者，可启动糖皮质激素治疗；对无免疫致病证据的患者，则需在肝衰竭前驱期或早期阶段，及时采用激素联合保肝利胆药物进行干预，以阻断病情进展。

总结

目前，除自身免疫性肝炎外，其余情况采用的是临时性、短期激素应用方案，只要对感染、消化道出血等病症进行有效防治，多数患者将获得较为显著益处。鉴于糖皮质激素治疗疗效的双重性与肝衰竭病理生理机制的高度异质性，未来研究的核心在于深入解析不同病因、不同临床分期肝衰竭患者的免疫特征，以此为基石，精确筛选潜在获益人群，确保治疗的安全性与有效性。在治疗肝衰竭的临床实践中，治疗决策应遵循个体化原则，需权衡获益与风险，密切监测并积极预防糖皮质激素治疗的相关不良反应，以期提升治疗效果并优化患者预后。避免激素不合理应用甚至滥用，也需要避免合适时机不敢用，使患者错失关键的救治时机。

参考资料：

[1] 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组, 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南（2024年版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(12): 2371-2387.

[2] Xue R, Meng Q. The Management of Glucocorticoid Therapy in Liver Failure[J]. Front Immunol, 2019, 10: 2490.

[3] Ye C, Li W, Li L, Zhang K. Glucocorticoid Treatment Strategies in Liver Failure[J]. Front Immunol, 2022, 13: 846091.

[4] 任静, 刘林, 卢琴, et al. 肝硬化患者血小板减少发生机制及功能变化分类的临床研究进展[J]. 现代临床医学, 2025, 51(2): 132-135.

[5] Komori A. Recent updates on the management of autoimmune hepatitis[J]. Clin Mol Hepatol, 2021, 27(1): 58-69.

[6] Hu P F, Xie W F. Corticosteroid therapy in drug-induced liver injury: Pros and cons[J]. J Dig Dis, 2019, 20(3): 122-126.