血脂检查单中不起眼的它,竟与早期、晚期、总体前列腺癌发生风险升高都扯上关系?

2022-02-04 LILYMED MedSci原创

PLOS Medicine:脂蛋白A和其他脂质与前列腺癌风险的关系:一项多变量孟德尔随机化研究

前列腺癌(PCa)是男性中最常被诊断出的癌症之一,2018年全球报告了1276106例病例。PCa发病率存在高度的地理异质性,这反映在全球年龄调整发病率的40倍差异。这可能是由于在前列腺特异性抗原(PSA)筛查盛行的国家,诊断人数的增加。然而,人们对这种异质性的基础仍然知之甚少。

鉴于PCa在临床上也是异质性的,迄今为止确定的危险因素因疾病侵袭性而异。特别是,已确定的总PCa的危险因素主要是不可改变的,包括年龄较大、非洲血统和遗传,而侵袭性PCa的一些潜在危险因素包括吸烟、肥胖、维生素D偏低和血脂水平较高,这些都是可以改变的。降脂疗法既便宜又能有效降低心血管疾病的风险。然而,尚无确凿证据表明,重新利用的降脂药物对预防PCa有效。因此,确定血脂是否增加PCa风险,特别是致死性疾病是很重要的。2015年发表的一项对14项前瞻性研究的meta分析未发现甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)或低密度脂蛋白(LDL)浓度与总或高级别PCa风险之间存在显著相关性,但大多数相关性的研究之间存在明显的研究间异质性。两项meta分析研究了他汀类药物在PCa风险中的作用,均观察到他汀类药物与晚期PCa风险呈负相关。尽管如此,这些联系是否可以归因于低胆固醇本身或其他机制尚不清楚。

本研究旨在确定基因预测的脂质性状是否与总体PCa风险相关,特别是与晚期和早期发病疾病相关。我们结合摘要级双样本单变量和多变量MRMVMR)框架来调整多效性脂质效应,并检查了HDLLDLTG的作用,以及迄今为止尚未被充分检查的其他脂质性状,例如脂蛋白ALpa)),载脂蛋白AapoA)和载脂蛋白BapoB)。

1、单变量 MR

1.1总 PCa

单变量 MR 分析表明,遗传预测的 HDL (ORIVW = 0.994;95% ci = [0.942,1.051];P = 0.825)TG (orivw = 1.026);95% ci = [0.961,1.105];P = 0.449)ApoA (ORIVW = 1.025);95% ci = [0.970,1.083];P = 0.372),和 apoB (ORIVW = 1.026;95% ci = 0.961,1.094];P = 0.411)浓度与总PCa风险无关(S5)。相比之下,总PCa的比值比(OR)为遗传预测LDL每标准差(SD)增加1.08895%CI = [1.0101.162];P = 0.016)。然而,这种关联并没有得到加权中位数法的支持(OR = 1.016;95% ci = [0.942,1.094];P = 0.669)。这引起了对我们模型中存在的潜在多效效应的关注,结果在多变量模型中被进一步评估。 

遗传预测的Lp(a)与总PCa (IVW)的相关性不显著(ORIVW = 1.066;95% ci = [0.909,1.249];P = 0.431)方法(1)但加权中位数方法中总PCaOR为遗传预测的Lpa)中每SD增加1.09195%CI = [1.0281.157];P = 0.004)。敏感度分析1中簇合阈值的改变导致符合我们模型的IVs数量增加,这支持了IVWLp(a)的显著效应估计(ORIVW = 1.076;95% ci = [1.016,1.114];P = 0.012)和加权中位数方法(或加权中位数= 1.066;95% ci = [1.012,1.123];P = 0.016)。敏感性分析2,根据Burgess和同事的论文,包括iv,也支持遗传上升高的Lp(a)和总PCa之间的关系(ORIVW = 1.037;95% ci = [1.009,1.066];P = 0.010,或加权中值= 1.044;95% ci = [1.026,1.061];P = 6.58 × 10−7)。敏感性分析3仅涉及位于LPA基因中的变异,支持更强的OROR加权中位数= 1.439;95% 置信区间 = [1.2801.619];P = 1.80 × 10−9 表示遗传预测 Lpa 中每 SD 增加的总 PCa

 1.2晚期PCa

单变量MR分析没有显示血脂和晚期PCa风险之间有任何显著的关联(HDL;ORIVW = 0.977;95% CI = [0.9051.051];P = 0.552 低密度脂蛋白; ORIVW = 1.067;95% CI = [0.9701.74];P = 0.191 TG; ORIVW = 1.004;95% CI = [0.9231.094];P = 0.921 Lpa; ORIVW = 1.064;95% CI = 0.9101.245];P = 0.435 ApoA; ORIVW = 1.001;95% CI = [0.9321.073] P = 0.991 ApoB; ORIVW = 0.992;95% CI = [0.9141.073] P = 0.837 1S6 )。然而,Lpa)的敏感性分析2,包括Burgess及其同事论文的IV,支持遗传升高的Lpa)与晚期PCa之间的关联(OR加权中位数= 1.033;95% CI = [1.0011.065];P = 0.046)。此外,敏感性分析3仅限于LPA基因的变异,支持遗传升高的Lpa)与晚期PCaOR)之间的关联。加权中位数= 1.388;95% CI = [1.2131.590];P = 2.14 × 10−6).

1.3 PCa 的早期发病

在任何使用的方法中,HDLapo Aapo B均与早发性PCa无关(HDL; ORIVW = 0.989;95% CI = [0.8161.104];P = 0.847 Apo A; ORIVW = 1.044;95% CI = [0.9331.166];P = 0.452 Apo B; ORIVW = 1.125;95% CI = [0.9741.094];P = 0.108)。通过IVW方法,基因预测LDL与早期发病PCa相关(OR = 1.226;95% ci = [1.037,1.451];P = 0.017),但不通过多效性稳健方法,这再次引起了对总PCa结果的潜在多效性的关注。此外,在加权中位法中,发现遗传学预测的TG与早发性PCa显著相关(OR = 1.223;95% CI = [1.0411.438];P = 0.015 S7 )。在主要单变量分析中,遗传预测的 Lpa 与早发性 PCa 风险增加相关(ORIVW = 1.257;95% CI = [1.1071.426];P = 4.00 × 10−4) (1)所有单变量敏感性分析都证实了遗传Lpa)升高与PCa早期发病之间的显着关系。[(灵敏度分析1; ORIVW = 1.215;95% CI = [1.0961.349];P = 2.03 × 10−4OR加权中位数= 1.217;95% CI= [1.0841.365];P = 0.001),(灵敏度分析2; ORIVW = 1.076;95% CI = [1.0271.126];P = 0.002OR加权中位数= 1.079;95% CI = [1.0361.124];P = 3.20 × 10−4),(灵敏度分析 3;OR加权中位数= 1.502;95% CI= [1.2761.770];P = 1.04 × 10−6)]。

2、多变量MR

为了控制不同脂质性状之间的关系可能产生的多效途径,我们纳入了包括Lp(a)HDLLDLTGMVMR模型,作为每个PCa结果的暴露量。在单变量MR中,基因预测的LDL和总PCa之间的显著相关性在MVMR模型中减弱,不再显著(OR = 1.052;95% ci = [0.973,1.134];P = 0.183)(2)。然而,在调整HDLLDLTG后,基因预测的Lp(a)仍然显著且与总PCa呈正相关(OR = 1.068;95% ci = [1.005,1.134];P = 0.034)。对BMI的额外调整导致在遗传预测Lp(a)中,每SD增加的总PCa风险的OR几乎没有改变(OR = 1.066;95% ci = [1.008,1.129];P = 0.026) (S8)在调整多种脂质性状后,遗传学预测的Lpa)与晚期PCa处于临界相关(OR = 1.078; 95% CI = [0.9991.163];P = 0.055)。BMI的额外调整导致OR1.07595%CI[11.155];P = 0.050)。先前在单变量MR中观察到的LDLTG对早期发病PCa的影响在调整其他脂质性状后在MVMR中不再显着(低密度脂蛋白;OR = 1.112;95% CI= [0.9481.305];P = 0.192] TG;OR = 1.062;95% CI = [0.9081.242];P = 0.45)。然而,基因水平升高的Lp(a)仍然与早期发病的PCa显著相关(OR = 1.150;95% ci = [1.015,1.303];P = 0.028),与单变量MR分析结果一致。调整BMI也产生了类似的效果,为1.155 (95% CI = [1.029,1.297];P = 0.015)MVMR 中所有脂质的 IVW 估计值可以在下面的表2中看到,IVW BMI调整后的结果可以在S9中找到。在调整我们考虑的其他遗传混杂因素(ASTALT和肌酐)后,Lpa)的效应大小没有减弱(S10-S12表)。我们比较了对总、晚期和早期发病PCa进行的所有分析的多变量Lp(a)估计值,以及单变量估计值和额外的敏感性分析(1)根据LPA基因的变异(敏感性分析3),IV支持遗传预测的Lpa)浓度与每个PCa结果之间的最强效应。

 总之,这项研究的结果表明,基因预测的Lp(a)浓度与总体、晚期和早期PCa的风险之间存在正相关。筛选高Lp(a)浓度可能在未来用于以确定PCa的高危人群。鉴于Lp(a)浓度显著依赖于遗传,改变Lp(a)水平或许可能通过开发降低Lp(a)的药物来实现。在重复我们的研究结果后,可以考虑将直接针对Lp(A)的脂质药物用于高危人群的个体化方法,以研究它们对预防PCa的有效性。然而,鉴于LPA基因本身的多效性生理功能存在不确定性,观察到的关联背后的机制尚不清楚,该基因控制着约70% - 90%Lp(a)变异性。需要对这种复杂基因进行进一步研究,例如共定位分析,以了解其更多的功能,从而了解其在PCa风险中的作用。

原文来源:

Anna Ioannidou, et al. The relationship between lipoprotein A and other lipids with prostate cancer risk: A multivariable Mendelian randomisation study. PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003859 January 27, 2022

作者:LILYMED

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  1. 2022-02-05 光明骑士

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