Cancers：胰岛素治疗对1型和2型糖尿病癌症发病率的影响

背景：2型糖尿病(T2DM)患者患癌症的风险增加。不同设计和不同人群的研究显示乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、结直肠癌和肝癌的风险增加。然而，糖尿病和癌症之间的关系是直接的还是通过生物机制介导的，如胰岛素抵抗和高胰岛素血症，或者它与常见的风险因素相关，如肥胖和代谢综合征，仍然不清楚。胰岛素是一种生长因子，高水平的内源性或外源性胰岛素给药可能会刺激肿瘤生长。由于已知胰岛素样生长因子(IGF-1)和胰岛素受体信号通路在细胞繁殖中的作用，一些胰岛素类似物(特别是甘精胰岛素)的潜在致癌作用已被提出。胰岛素既是代谢激素又是生长因子，与其同源因子IGF-1相似。癌细胞可能对过量表达胰岛素受体(IR ),特别是IR亚型a的胰岛素的促有丝分裂作用更敏感。此外，在超生理浓度下(例如，对胰岛素抵抗进行代偿的肥胖症和高胰岛素血症),胰岛素也可以与IGF1受体相互作用。高胰岛素水平也会减少IGF-1结合蛋白，增加游离IGF-1，过度激活肿瘤组织中IGF-1途径的促有丝分裂作用。此外，在癌细胞中，甘精胰岛素和长效胰岛素通过胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体亚型A表现出比人胰岛素更强的增殖作用。

胰岛素的主要靶标是肝脏、脂肪组织、骨骼肌和大脑，但胰岛素受体无处不在，在心脏、肺、胰腺、肾脏、胎盘、血管内皮、单核细胞、粒细胞、成纤维细胞和红细胞中也有表达。自2009年以来，来自观察性研究的数据表明胰岛素使用和癌症风险之间存在关联，但结果往往是相互矛盾和不确定的。来自随机对照试验证据也是有限的。2009年发表的两项荟萃分析没有发现使用甘精胰岛素会增加癌症风险，但这些研究规模小，随访时间短。2013年发表的一项系统性综述显示，根据癌症部位的不同，胰岛素使用者的癌症风险会显著增加或减少。胰岛素暴露与胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、胃癌和肺癌的增加相关，但与前列腺癌的风险降低相关。然而，汇总分析的研究很少，因此对癌症风险的可能决定因素进行亚分析是不可行的。此外，每项研究的结果显示，报告的癌症风险存在显著差异。为了评估胰岛素使用的持续时间，治疗转换和暴露持续时间是最基本的。特别是，胰腺癌风险的增加必须仔细评估，以避免反向因果关系。CARING研究是一项对来自五个欧洲国家的327，112名胰岛素使用者进行的观察性研究，该研究显示，与使用人胰岛素相比，使用甘精胰岛素或地特胰岛素的癌症风险没有一致的证据。尽管作者观察到甘精胰岛素使用者某些部位的癌症风险增加和降低，但没有观察到风险随治疗持续时间的变化趋势。

从口服降糖药物转换为胰岛素或从人胰岛素转换为甘精胰岛素可能是血糖目标水平控制失败的标志。血糖控制不佳反过来可能是潜在癌症的迹象，因此短期内癌症发病率和胰岛素使用之间的关联可能是由于反向因果关系。丹麦一项基于人群的研究证据表明，未确诊的癌症对糖尿病诊断的可能性有影响；作者报告了糖尿病诊断后第一年较高的癌症发病率比率，然后随着糖尿病持续时间的延长而降低。考虑到胰岛素治疗的开始和持续时间，观察到类似的趋势，发生率比率从5开始，在胰岛素治疗5年后下降到1.3。

对于1型糖尿病(T1DM ),胰岛素对癌症发病率影响的证据有限且易变。队列研究显示所有癌症的风险增加了10-37 %,但病例对照研究显示没有相关性。因为这些研究通常样本量很小，它们不足以探究特定地点的癌症发病率。然而，数据显示胰腺癌、肝癌和胃癌的风险增加。这些结果与一项基于大规模人群的研究的证据一致，该研究包括来自5个国家糖尿病和癌症登记处的数据。此外，Carstensen等人表明子宫内膜癌和肾癌的风险增加，并强调了不同性别(即女性较高)和不同糖尿病持续时间(即诊断后第一年较高，随后逐渐降低)的癌症风险差异。研究设计和数据来源质量的差异可以解释结果的异质性。胰岛素治疗的剂量和持续时间、糖尿病史(持续时间、诊断日期和进展)可能被错误分类；此外，降糖药物和联合降糖药物的变化难以解释，因此可能会引入明显的偏差。

几项病例对照研究和一些荟萃分析表明，糖尿病是神经内分泌肿瘤(NETs)发展的潜在风险因素，尤其是胰腺或胃源性无功能肿瘤。然而，糖尿病与神经网络发展的联系机制，如果有的话，在很大程度上是未知的。与所有器官和组织一样，糖尿病可能会加重慢性炎症和细胞内氧化应激，导致DNA突变。然而，糖尿病也被认为是一种早期副肿瘤状态或葡萄糖代谢净诱导损伤的结果，而不是促进肿瘤发生的真正因素。最后，一些用于治疗糖尿病的最新药物(如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂)可能对神经内分泌肿瘤的发展产生一些促进作用。这些提示的作用可能与它们对外分泌和内分泌来源的胰腺细胞的潜在再生影响有关。

目的:评估胰岛素对1型糖尿病(T1DM)和二型糖尿病(T2DM)癌症发病率的影响。

方法:该队列包括2009年12月至2011年12月所有401，172名年龄在20-84岁且仍然健在的常住人口，按糖尿病状态分类。通过癌症登记处评估了2009-2011年的药物暴露情况，并从2012年至2016年进行了随访。计算所有部位和最常见癌症部位的发病率比率(IRRs)。

结果:在居民中，21，190人患有糖尿病，其中2282人正在服用胰岛素；发生了1689例癌症，其中180例发生在胰岛素使用者中。与无糖尿病人相比，T2DM患者所有位点的风险稍高(IRR 1.21，95% CI 1.14-1.27)，T1DM没有超出(IRR 0.73，95% CI 0.45-1.19)。与单纯饮食治疗相比，T2DM的过量仍然存在。在T2DM，观察到肝脏和胰腺以及蚊帐的超额发病率分别为1.76 (95%可信区间1.44-2.17)和1.37 (95%可信区间0.99-1.73)。对于膀胱，T1DM(内部收益率为3.00，95%可信区间为1.12，8.02)和T2DM(内部收益率为1.27，95%可信区间为1.07-1.50)均有超出。

表1 按糖尿病状态和类型以及按治疗分类的癌症数量、发病率比率(IRR)和95%置信区间(95% CI)

表2 结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、气管癌、支气管癌和肺癌、胃癌和淋巴瘤、子宫体癌、乳腺癌(仅限女性)、卵巢癌、肾癌、膀胱癌和前列腺癌的数量、发病率比率(IRR)和95%可信区间(95% CI)，按1型和2型糖尿病(DM1DM2)。

表3 神经内分泌癌的数量、发病率比率(IRR)和95%置信区间(95% CI ),所有部位且仅来自胰腺和消化系统，按1型和二型糖尿病(DM1DM2)，年龄在20-84岁之间。

结论:胰岛素与癌症发病率增加20%相关。肝脏、胰腺、膀胱和神经内分泌肿瘤的风险更高。

原文出处：  Vicentini M,  Ballotari P,  Venturelli F,et al.Impact of Insulin Therapies on Cancer Incidence in Type 1 and Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study in Reggio Emilia, Italy.Cancers (Basel) 2022 May 31;14(11)