Molecular Psychiatry：从细胞到类器官，基于 hPSC 构建的新模型为阿尔茨海默病药物研发带来曙光

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的痴呆症病因，目前治疗方法有限。现有的AD模型主要聚焦于家族性AD（fAD），而散发性AD（sAD）占病例的95%以上，却缺乏有效模型。此外，动物模型与人类之间的物种差异导致许多在动物实验中成功的疗法在临床试验中失败，因此开发更接近人类病理环境的模型至关重要。本研究通过构建一种基于人多能干细胞（hPSC）的血管化神经免疫类器官模型，成功模拟了sAD的多重病理特征，为疾病机制研究和药物开发提供了新平台。

研究团队首先从健康个体的hPSC中分化出神经前体细胞（NPCs）、原始巨噬细胞前体（PMPs）和血管前体细胞（VPs），并将三者共培养形成三维类器官。这些类器官包含神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和血管网络，模拟了人类大脑的复杂微环境。为了诱导sAD病理，研究使用sAD患者脑组织提取物处理类器官，并在处理后2周和4周观察病理变化。同时，通过免疫染色、蛋白质组学分析和微电极阵列（MEA）等技术，全面评估了类器官的病理特征和功能变化。此外，研究还测试了FDA批准的Aβ抗体药物Lecanemab在类器官中的疗效和潜在副作用。

图1：血管化神经免疫类器官的生成与表征

结果显示，sAD脑提取物处理的类器官在4周后成功再现了AD的多重病理特征。免疫染色发现，类器官中形成了Aβ斑块样聚集和tau缠结样结构，且Thioflavin-S和Gallyas银染进一步证实了这些病理特征。蛋白质组学分析显示，AD类器官中与痴呆和神经退行性病变相关的通路显著激活，如GFAP和CD44等标志物表达上调。此外，类器官还表现出神经炎症反应增强、小胶质细胞突触修剪过度、突触和神经元丢失以及神经网络活动受损。在药物测试中，Lecanemab显著降低了类器官中的Aβ负担，但同时也引发了血管炎症反应，提示了潜在的副作用。

图2：散发性AD患者脑提取物诱导类器官中的淀粉样病理

本研究成功构建了一种包含多种细胞类型的血管化神经免疫类器官模型，能够高效模拟sAD的病理进程，为研究疾病机制和开发新疗法提供了重要工具。该模型不仅能够快速再现AD的多重病理特征，还可用于评估药物的疗效和安全性，尤其是免疫疗法。未来，通过优化模型和延长培养时间，有望进一步揭示AD的发病机制并推动个性化治疗的发展。

原始出处：

Ji, Y., Chen, X., Wang, Z. et al. Alzheimer’s disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03041-w