李志铭教授：疗效与安全性双赢--新型BTK抑制剂Zanubrutinib为B细胞淋巴瘤患者带来治疗新选择
2018-12-31 佚名 肿瘤资讯
2018年12月22日，“第二届百济神州血液肿瘤高峰论坛”于江城武汉隆重召开，会议力邀国内血液界顶级大咖，紧跟2018年ASH会议步伐，解读最新重磅研究进展。其中，中山大学附属肿瘤医院李志铭教授针对百济神州自主研发的新型BTK抑制剂Zanubrutinib在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的应用进展进行了深入解读。
2018年12月22日，“第二届百济神州血液肿瘤高峰论坛”于江城武汉隆重召开，会议力邀国内血液界顶级大咖，紧跟2018年ASH会议步伐，解读最新重磅研究进展。其中，中山大学附属肿瘤医院李志铭教授针对百济神州自主研发的新型BTK抑制剂Zanubrutinib在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的应用进展进行了深入解读。
新型BTK抑制剂Zanubrutinib疗效出众：完全缓解率高达59%
BTK抑制剂作为一种新型靶向药物在淋巴瘤领域取得了很大的成功。Zanubrutinib是由百济神州（Beigene）自主研发的新型BTK抑制剂。与一代BTK抑制剂伊布替尼相比，Zanubrutinib进行了结构上的优化——将其中的嘧啶环打开，为其对靶点的有效性和高度选择性提供了结构基础。临床数据显示Zanubrutinib，在套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）等B细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性方面均有出众表现。
在MCL领域，Zanubrutinib治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（RR-MCL）的II期临床研究显示，在86例入组患者中有85例患者可评价疗效和安全性，总有效率（ORR）为84%，其中完全缓解率（CRR）高达59%。而历史II期临床研究数据显示，一代BTK抑制剂伊布替尼治疗RR-MCL患者的ORR为68%，CRR为21%。Zanubrutinib达到了更高的缓解水平，尤其在CR率方面提高了1倍多，这是一个非常卓越的跨越。正因为它的卓越表现，Zanubrutinib在明年很可能得到国家的批准而上市。
在DLBCL领域，BTK抑制剂也开展了一系列研究，Zanubrutinib目前还在探索中，希望能寻求一些生物标志物能更好地指导治疗。针对合适的患者选择合适的药物是一个主流方向。
最后，FL是惰性淋巴瘤的一个典型代表。II期临床研究显示，Zanubrutinib对治疗这类疾病也有不错表现，ORR达41%，CRR达18%。
基于单药的高效性，Zanubrutinib联合用药的前景也非常可观
医学上不会因为取得的一个好成绩而停滞不前，单药有效且安全性可控，那么下一步当然是考虑联合治疗。具体有以下研究方向：第一是联合单克隆抗体；第二是联合新的小分子靶向药物±单克隆抗体；第三是联合化疗或免疫化疗。
首先，BTK抑制剂与单克隆抗体的联合用药。Zanubrutinib与 Obinutuzumab（全人源化的CD20单抗）联合用药后疗效明显提高。针对FL，Zanubrutinib单药的ORR为41%，联合Obinutuzumab后的ORR达76%，提高了35%。这两个药都是非化疗药物，对于这种惰性淋巴瘤，无化疗的治疗方案是近年来的主流方向。
第二，BTK抑制剂与现有的较成功的方案进行联合。比如，今年ASH会议公布的BTK抑制剂用于初治FL/MCL等惰性淋巴瘤的联合治疗研究显示，BTK抑制剂+来那度胺+利妥昔单抗，ORR达94%，这个缓解率是前所未有的。从单药到联合一个药到联合两个药，疗效逐渐提升，更多的患者将获得更好的疗效和受益，但也需要注意不良反应的观察和处理。
第三，BTK抑制剂与化疗联合。今年ASH会议公布的一项BTK抑制剂与R-CHOP方案联合治疗DLBCL患者研究的亚组分析显示，对于65岁以下的年轻患者，BTK抑制剂联合R-CHOP与单用R-CHOP相比能够显着提高疗效及生存收益。尽管联合化疗后受益明显，但一定要选择合适的药物及合适的患者。对于老年患者，一代BTK抑制剂由于其毒性可能会限制这种组合的疗效，而新型BTK抑制剂（Zanubrutinib）具有更好的安全性，其毒性在可控范围内。因此，新型BTK抑制剂Zanubrutinib与化疗联合可能会获得更好的疗效，同时安全性可控。
Zanubrutinib特异性更高，安全性更好
对于任何一种抗肿瘤药物，都需要平衡其疗效和毒性。Zanubrutinib能够被称为第二代BTK抑制剂，是由于其结构改变后，不仅在疗效方面有了更好的缓解率，更在于其特异性更高。
临床前研究表明，一代BTK抑制剂不仅针对BTK有抑制作用，对其它靶点如EGFR， ITK等均有抑制作用，因此毒副作用更大、更广泛，不只是BTK相关副作用，还有其他靶点的副作用，比如出血、心脏毒性如房颤。一代BTK抑制剂临床试验报道了因严重甚至威胁生命危险的副作用而中止试验的情况。但新型BTK抑制剂（Zanubrutinib）在特异性方面有很大的提高，靶点更专一，对BTK选择性更高。正是因为高选择性，Zanubrutinib的安全性也相应的更好。
在Zanubrutinib治疗RR-MCL的II期临床研究中，86例患者入组，85例可评价疗效，有效率84%，CR率59%。在药物毒副方面，3级以上不良事件发生率约32%，但严重不良事件发生率只有16%。其中严重出血发生率仅占1.2%。未出现3级以上心脏相关不良事件。相比之下，在伊布替尼的3期临床研究中，服用伊布替尼139例患者3级以上不良事件发生率达68%，明显高于Zanubrutinib的32%。另外，在严重出血和房颤方面，伊布替尼研究中的严重出血比例是10%，房颤为4%。因此，在治疗MCL方面，两代BTK抑制剂在毒性反应方面具有显着差别。
今年EHA会议公布了Zanubrutinib治疗476例患者的安全性Meta分析。结果显示，经Zanubrutinib治疗的患者出血风险为2%，腹泻1%，房颤0.2%，远低于一代BTK抑制剂。因此，无论是小样本的II期临床研究还是大样本的Meta分析， 均证实了Zanubrutinib具有更好的安全性，与临床前试验中Zanubrutinib具有更高的靶点选择性相互呼应，是从基础理论转化为临床应用的结果。我们非常期待诸如Zanubrutinib这类更新、更好的药物走入临床，服务更多患者。
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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