玛贝兰妥单抗联合标准方案在复发难治多发性骨髓瘤患者中的暴露-反应关系及剂量模拟

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玛贝兰妥单抗是一种靶向BCMA的抗体-药物偶联物（ADC），已基于DREAMM-7（联合硼替佐米、地塞米松，BVd）和DREAMM-8（联合泊马度胺、地塞米松，BPd）研究结果，在多个国家获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗。

眼部不良事件（角膜病变、视力下降）是玛贝兰妥单抗常见且具有特征性的毒性，但多为可逆性。临床实践中常通过剂量延迟、减量或延长给药间隔来管理眼部毒性，但这些调整对疗效的影响尚需明确。

学者通过暴露-反应（E-R）分析，评估了玛贝兰妥单抗首周期暴露量与疗效及眼部安全性终点之间的关系。并利用已建立的模拟框架，预测了不同给药方案下的疗效与安全性，为优化剂量策略提供依据。

研究方法

暴露-反应分析

数据来源：纳入DREAMM-6（I/II期）、DREAMM-7（III期）和DREAMM-8（III期）研究中接受玛贝兰妥单抗联合治疗的患者，共516例。

暴露指标：利用群体药代动力学（PK）模型估算首周期玛贝兰妥单抗及其游离有效载荷（cys-mcMMAF）的暴露量（如Cavg21）。

疗效终点：总缓解率（ORR）、≥非常好的部分缓解（≥VGPR）、≥完全缓解（≥CR）、MRD阴性、PFS、OS、缓解持续时间、至缓解时间。

安全终点：≥2级和≥3级眼部不良事件（oAE，CTCAE标准）、≥2级和≥3级眼科检查异常（OEF，KVA量表）、最佳矫正视力（BCVA）恶化至20/50或更差（双眼）。

统计方法：Logistic回归（评估概率）、Cox比例风险模型（评估时间-事件终点），并校正基线协变量。

剂量模拟

基于已建立并验证的PK/PD整合模拟框架（包含M蛋白动力学模型和OEF等级变化的连续时间Markov模型），模拟4种BVd方案在50个月内的疗效和眼部安全性结局。

模拟的给药方案：

DREAMM-7参考方案：2.5 mg/kg Q3W，OEF≥3级后减至1.9 mg/kg Q3W。

FDA批准方案：2.5 mg/kg Q3W，首次OEF≥2级后减至1.9 mg/kg Q3W，再次OEF≥2级后延长至1.9 mg/kg Q8W。

1次计划性阶梯降量：首剂2.5 mg/kg，4周后转为1.9 mg/kg Q4W，OEF≥2级后延长至1.9 mg/kg Q8W。

2次计划性阶梯降量：首剂2.5 mg/kg，8周后转为1.9 mg/kg Q8W，第7周期起转为1.9 mg/kg Q12W，OEF≥2级后延长至1.9 mg/kg Q12W。

研究结果

暴露-反应关系

疗效方面：

• 首周期玛贝兰妥单抗暴露量（Cavg21）越高，ORR和≥VGPR的概率显著越高（≥VGPR的OR=2.09，95%CI 1.68-2.64），至缓解时间越短（HR=1.28）。

• 暴露量与≥CR、MRD阴性、PFS和OS在单因素分析中相关，但在多因素模型中未保留为独立预测因子。

安全性方面：

• 暴露量越高，≥2级OEF（OR=2.38）、≥3级OEF（OR=1.60）和BCVA恶化至20/50或更差（双眼）（OR=1.32）的风险显著增加。

• 暴露量与≥2级或≥3级oAE（按CTCAE标准）无显著关联。

综合评估：

• ≥VGPR的暴露-反应曲线斜率较陡，而眼部安全性事件曲线相对平缓。

• 多变量模型预测：2.5 mg/kg起始剂量较1.9 mg/kg起始剂量显著提高≥VGPR概率（70.4% vs 54.3%），而眼部事件（≥3级OEF、≥3级oAE、BCVA恶化）仅有限度增加。

剂量模拟结果（BVd方案，50个月模拟）

关键发现：

• DREAMM-7方案模拟结果与真实世界观察结果高度一致，验证了框架的可靠性。

• FDA批准方案在疗效相近的前提下，OEF发生率有所降低（75.5% vs 85.5%）。

• 采用“首剂2.5 mg/kg + 后续阶梯降量和延长间隔”的方案，可在保证较满意疗效的同时，显著降低眼部事件风险。

总结

起始剂量选择：在RRMM中，2.5 mg/kg起始剂量对诱导深度缓解（≥VGPR）至关重要，若将起始剂量降至1.9 mg/kg，会导致疗效明显下降，而眼部安全性改善有限，获益-风险比不支持降低起始剂量。

后续剂量调整：在首剂2.5 mg/kg实现深度缓解后，通过阶梯式降量（如降至1.9 mg/kg）和延长给药间隔（如延长至Q8W或Q12W），可在维持疗效的同时有效管理眼部毒性。

临床实践意义：该研究为玛贝兰妥单抗的个体化剂量调整提供了定量药理学依据，支持“起始高剂量诱导深度缓解，后续延长间隔维持疗效并改善耐受性”的策略。

参考文献

Exposure-response and dose simulation of Belantamab mafodotin in combination with standards of care in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Haematologica. 2026 Sept 3. doi: 10.3324/haematol.2026.301229